Review Mucormicosis (Hongo negro)

Introducción

La mucormicosis invasiva es una infección micótica potencialmente mortal que ocurre con mayor frecuencia en pacientes con comorbilidades subyacentes que afectan la función del sistema inmunológico. La afectación rino-orbitario-cerebral se observa con mayor frecuencia en personas con diabetes mellitus mal controlada, mientras que los pacientes inmunodeprimidos (incluidos aquellos con neoplasias hematológicas y receptores de trasplantes) suelen presentar afectación pulmonar e infección diseminada. ^, ^,

Incluso con los avances en las herramientas microbiológicas y las terapias antimicóticas, quedan muchos desafíos tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de la mucormicosis. Un enfoque multifacético, que incluye la eliminación de los factores predisponentes, el desbridamiento quirúrgico agresivo y la terapia antifúngica eficaz, es fundamental para mejorar la supervivencia del paciente. Sin embargo, a pesar de estas intervenciones, el resultado de la mucormicosis invasiva sigue siendo ominoso. ^,

Microbiología

La mucormicosis se refiere a infecciones causadas por miembros del orden Mucorales. Aunque la mayoría de las infecciones humanas son causadas por Rhizopus , Mucor y Rhizomucor , otros organismos clínicamente relevantes dentro del orden Mucorales incluyen Actinomucor , Apophysomyces , Cunninghamella , Lichtheimia (antes llamada Absidia ), Saksenaea y Syncephalastrum .

Los hongos del orden Mucorales tienen características únicas que los distinguen de otros hongos clínicamente relevantes, como Aspergillus spp. Primero, los Mucorales no forman verdaderos conidios ( Fig. 1 ). En cambio, los Mucorales producen esporas asexuales unicelizadas (esporangiosporas) de forma endógena sin la participación de las paredes celulares preexistentes. Además, las hifas de Mucorales son células anchas, en forma de cinta, multinucleadas, sin tabulaciones raras (hifas cenocíticas). Estas hifas se desarrollan típicamente a partir del tubo germinal por extensión apical y, durante la invasión tisular, en ocasiones pueden sepultarse para delimitar las estructuras reproductivas o las áreas inflamadas. Pueden ocurrir ramificaciones irregulares ocasionales, lo que representa una desviación del crecimiento apical relacionado con los recursos de nutrientes en la pared celular ( Fig. 2 ). Por el contrario, Aspergillus forma conidios verdaderos y el crecimiento de hifas se produce de forma isotrópica durante la germinación. Durante este proceso, a medida que las hifas continúan creciendo apicalmente, los ejes de polaridad adicionales permiten la formación de septos (utilizando la pared celular interna) y la ramificación lateral a intervalos regulares

Figura 1

Estructura de las especies de Rhizopus .

Características distintivas de las especies de Mucorales frente a Aspergillus .

Epidemiología y factores del huésped

Los mucorales son hongos ubicuos que generalmente se encuentran en el suelo, materia orgánica en descomposición, abono y alimentos contaminados. La mucormicosis se considera una infección rara: la diabetes sigue siendo la comorbilidad médica subyacente más importante en los pacientes infectados y se identificó como un factor de riesgo independiente de mucormicosis rinoorbitario cerebral en un metanálisis de 851 casos. ^, ^, Sin embargo, durante las últimas 2 décadas, ha aumentado el número de casos notificados en pacientes vulnerables con inmunosupresión subyacente (innata o adquirida). ^, La razón detrás de este aumento sigue sin estar clara, pero es probable que sea multifactorial, relacionada con el mayor uso de fármacos inmunosupresores, la mejora en el diagnóstico de hongos y la selección por el uso generalizado de profilaxis con voriconazol. ^, ^, Los pacientes con neoplasias hematológicas (en particular aquellos con neutropenia prolongada) y los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas parecen infectarse en mayor proporción que los receptores de trasplantes de órganos sólidos, en particular entre los que reciben tratamiento para la enfermedad de injerto contra huésped. ^, ^, Los casos de mucormicosis también se han relacionado con la inoculación directa en el contexto de un traumatismo (principalmente por infección cutánea), sobrecarga de hierro, uso de drogas intravenosas y desnutrición, incluso en ausencia de diabetes e inmunosupresión. ^, También se han descrito brotes de mucormicosis asociados con la atención de la salud (por ropa infectada, vendas, construcción de hospitales) o infecciones en el contexto de desastres naturales.

Patogénesis

Las esporas de hongos ingresan al tracto respiratorio por inhalación, ingresan a la piel a través de la inoculación directa en áreas de trauma o se ingieren a través del tracto gastrointestinal. Después de la entrada inicial, las esporas germinan en hifas, lo que da como resultado una angioinvasión con el potencial de diseminación hematógena y afectación de múltiples órganos. Los factores clave de virulencia específicos de la patogenia de Mucorales incluyen la permeasa de hierro de alta afinidad (FTR1), que permite la supervivencia del patógeno en ambientes pobres en hierro. ^, La proteína de la cubierta de esporas (CotH) está presente en la superficie de las esporas de Mucorales y altera las defensas inmunitarias del huésped. mientras que el factor de ribosilación de ADP parece tener un papel en el crecimiento y morfología de Mucorales. Se necesita más investigación para detallar completamente los efectos de estos y otros factores de virulencia de Mucorales, incluida la enzima proteasa alcalina de Rhizopus , calcineurina y serina y aspartato proteasas, para permitir que los hongos sobrevivan e invadan al huésped.

Los factores subyacentes del huésped que deterioran la función del sistema inmunológico también pueden contribuir a la naturaleza agresiva de la infección por mucormicosis. Por ejemplo, se sabe que los glucocorticoides alteran la función de los macrófagos, lo que conduce a la progresión de la infección y a la enfermedad invasiva. También se ha descubierto que la hiperglucemia, la acidosis y la sobrecarga de hierro desempeñan un papel importante en la patogenia de Mucorales. ^,

Además de los factores atribuibles a los hongos y al huésped, las influencias externas también pueden desempeñar un papel importante en la infección. Se ha sugerido que algunas de las toxinas responsables de la alteración endotelial pueden no ser producidas directamente por el hongo en sí, sino más bien como resultado de la endosimbiosis bacteriana que aumenta la virulencia del hongo. ^, También se ha demostrado que la exposición al voriconazol aumenta el crecimiento y la virulencia de Mucorales más allá de la presión selectiva, pero se desconocen los mecanismos exactos. ^, Se necesitan más estudios para comprender mejor los intrincados mecanismos involucrados en la fascinante patogénesis de Mucorales.

Presentación clínica

Los individuos con mucormicosis pueden tener diversas manifestaciones clínicas que dependen del estado inmunológico del huésped, la extensión de la infección y los órganos involucrados. La presentación más común y distinta es la infección rino-orbital-cerebral, que generalmente ocurre cuando se inhalan esporas de hongos en los senos paranasales. A partir de ahí, la infección puede permanecer localizada, con síntomas compatibles con sinusitis aguda junto con fiebre, dolor de cabeza, dolor en los senos nasales y congestión nasal. En huéspedes vulnerables, sin embargo, puede ocurrir una progresión de la infección con invasión de la órbita y el paladar y una mayor extensión al cerebro. La invasión local del tejido puede resultar en varias anomalías clínicas importantes, que incluyen pérdida de la visión, parálisis de los nervios craneales y cambios en el estado mental. La mucormicosis rinoorbitario cerebral es la presentación más frecuente entre los pacientes con diabetes mellitus e hiperglucemia, en particular con cetoacidosis, y también se ha informado en aproximadamente un tercio de los receptores de trasplantes de órganos sólidos con mucormicosis. ^, ^, ^, En raras ocasiones, este síndrome puede ocurrir en ausencia de factores de riesgo inmunodeprimidos claros. La progresión clínica y la infección invasiva suelen ocurrir rápidamente durante días sin el tratamiento adecuado, aunque se han informado cursos más prolongados durante semanas o meses. Se ha informado que la mucormicosis rino-orbital-cerebral tiene una mortalidad del 25% al 62%, sin una mejora significativa en la supervivencia durante los últimos 20 años, a pesar de una terapia médica y quirúrgica más temprana y agresiva. ^, ^, Es de destacar que la infección del sistema nervioso central también puede ocurrir sin afectación de los senos nasales y sin extensión directa. Se cree que la infección del sistema nervioso central es secundaria a la siembra hematógena y se observa con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes de uso de drogas intravenosas o SIDA. ^,

La mucormicosis también puede presentarse con infección pulmonar después de la inhalación de esporas. La infección pulmonar es más común entre pacientes con neutropenia debido a neoplasias hematológicas o receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas o de órganos sólidos. ^, ^, ^, A menudo se observan fiebre, dolor torácico, disnea y hemoptisis (potencialmente masiva y mortal), debido a la invasión hifal de los vasos sanguíneos y la hemorragia subsiguiente. La diseminación contigua de esta infección agresiva puede provocar la afectación de los tejidos circundantes, incluidos los bronquios, la afectación cardíaca y la mediastinitis. ^, La mortalidad de la mucormicosis pulmonar se ha informado entre el 48% y el 87%. ^, ^, ^, ^,

La mucormicosis cutánea se puede observar tanto en pacientes inmunocompetentes como inmunodeprimidos, pero es la forma de infección que tiene menos probabilidades de asociarse con una enfermedad subyacente. Hasta el 50% de los casos no presentan inmunosupresión manifiesta, pero han sufrido un antecedente de trauma importante. ^, La infección puede permanecer localizada o extenderse a estructuras más profundas, incluidos los huesos, músculos y tendones circundantes. Se ve con menos frecuencia como un componente de la infección diseminada. Las lesiones comienzan con un eritema doloroso e induración y progresivamente se vuelven necróticas a medida que evolucionan durante varios días ( Fig. 3 ), a menudo con progresión a fascitis necrosante ( Fig. 4 ). La mortalidad es menor (~ 25%) que la observada en otras formas de mucormicosis.

Herida en expansión y necrótica secundaria a traumatismo en un hombre de 32 años con leucemia linfocítica aguda recidivante en quimioterapia ( A ). En la biopsia de piel se demostró hifas fúngicas angioinvasoras con necrosis fibrinoide ( B ). Los cultivos produjeron especies de Mucor (cortesía de Stephanie Agozino, MLS (ASCP), Michigan Medicine, Ann Arbor, MI) ( C ).

Figura 4

Varón de 23 años con linfoma de Hodgkin esclerosante nodular en estadio IV que presenta eritema en la pierna izquierda en el contexto de neutropenia después de recibir quimioterapia ( A ). En 24 horas, desarrolló fiebre y empeoramiento del dolor y eritema e hinchazón con varias áreas discretas de necrosis con hemorragia ( B ). La mucormicosis invasiva se confirmó mediante biopsia cutánea urgente. El paciente se sometió a un desbridamiento quirúrgico extenso ( C ) seguido de un injerto de piel de espesor parcial para el cierre del defecto quirúrgico ( D ). Además, fue tratado con un ciclo prolongado de L-AmB intravenoso seguido de terapia escalonada con posaconazol durante los ciclos restantes de quimioterapia. Finalmente logró la remisión, sin recurrencia de la infección por hongos.

También hay formas más raras de enfermedad. Se ha informado de mucormicosis gastrointestinal, que se cree que es secundaria a la ingestión de esporas. La mucormicosis gastrointestinal puede involucrar múltiples componentes del tracto gastrointestinal, incluida la ulceración gástrica del estómago y la afectación intestinal, incluida la perforación intestinal. ^, Muchos pacientes se presentan inicialmente con hemorragia gastrointestinal. También se ha informado mucormicosis renal con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes de uso de drogas intravenosas y SIDA. ^, Se cree que proviene de la siembra hematógena durante la infección por hongos en el torrente sanguíneo, similar a la infección del sistema nervioso central.

La mucormicosis diseminada se observa en pacientes con inmunodepresión significativa. En una revisión sistemática de 67 casos de mucormicosis en pacientes con virus de inmunodeficiencia humana, la presentación más común fue infección diseminada, con un 20%. Esta presentación tiene la mortalidad más alta reportada con 96% a pesar del tratamiento apropiado.

Diagnóstico

El diagnóstico precoz de la mucormicosis es clave para un tratamiento rápido y apropiado y mejores resultados. El diagnóstico de mucormicosis requiere la demostración histopatológica de hifas anchas, anchas, no separadas, características que invaden los tejidos, acompañadas de cultivo de muestras de los sitios afectados. ^, La identificación de patógenos y la susceptibilidad antifúngica son fundamentales para determinar la terapia antifúngica adecuada. Sin embargo, no es inusual que las muestras no se envíen para cultivo o que los organismos no crezcan. En tales casos, el diagnóstico se realiza únicamente a partir de la histopatología, lo que genera importantes limitaciones en el tratamiento de esta enfermedad.

Los hallazgos radiográficos por sí solos son inespecíficos y por lo general son insuficientes para un diagnóstico completo y preciso de mucormicosis. La infección pulmonar tiene un espectro de apariencias radiográficas inespecíficas, similar a otras neumonías fúngicas, en particular la aspergilosis. Varios hallazgos tomográficos computarizados (TC), a saber, derrame pleural y múltiples nódulos pulmonares, junto con la evidencia clínica de sinusitis, apuntan hacia la mucormicosis en contraposición a otros hongos, particularmente en presencia de un huésped inmunodeprimido. El signo del “halo inverso” también se ha informado con frecuencia, más comúnmente en la mucormicosis pulmonar que en la aspergilosis. ^, El signo del halo inverso se presenta como una opacificación en vidrio deslustrado central rodeada por un anillo de consolidación, que refleja un infarto pulmonar central rodeado por una hemorragia periférica densa ( Fig. 5 ).

Figura 5

Signo del halo inverso ( flechas ) en pacientes con mucormicosis pulmonar ( A y B ).

Actualmente se dispone de pruebas serológicas no basadas en cultivos para el diagnóstico de infecciones fúngicas invasivas. Sin embargo, tales marcadores séricos, incluidos el 1,3-beta- d -glucano (BDG) y el galactomanano de Aspergillus , se derivan de componentes de la pared celular de los hongos que no están presentes en Mucorales. ^, Por lo tanto, aunque un BDG o galactomanano positivo puede sugerir una infección fúngica con patógenos alternativos a la mucormicosis (es decir, para "descartar" la mucormicosis), estas pruebas no podrán identificar un patógeno específico. Actualmente, no existen análisis de suero específicos para la mucormicosis.

La espectrometría de masas de tiempo de vuelo por ionización con desorción láser asistida por matriz se puede utilizar para una mejor identificación de las muestras de cultivo, pero es necesario un mayor desarrollo de las bases de datos disponibles para un uso más generalizado. Los métodos moleculares, incluidos los enfoques basados en la reacción en cadena de la polimerasa, se utilizan cada vez más debido a su capacidad para mejorar la detección en los tejidos y, a menudo, ayudan en la identificación al nivel de la especie, a través de objetivos como el espaciador transcrito interno o el ARN ribosómico 18s. ^, También se siguen investigando enfoques no invasivos adicionales de identificación de hongos, incluidos el perfil de expresión génica, la secuenciación de próxima generación y la metabolómica basada en la respiración.

Gestión

El reconocimiento clínico precoz y el diagnóstico oportuno son fundamentales en el tratamiento de la mucormicosis. Aunque la presentación clínica y las características radiológicas pueden ser sugestivas, siempre que sea posible se debe buscar un diagnóstico tisular urgente (patología y cultivo). El inicio temprano de antifúngicos sistémicos tiene un impacto directo en los resultados de la mucormicosis y no parece alterar el rendimiento del diagnóstico o los cultivos de tejidos. También se debe intentar eliminar el factor predisponente; por ejemplo, se ha demostrado que lograr el control del azúcar en sangre en la diabetes es un componente importante del tratamiento. Cuando no es posible la erradicación del factor predisponente, como en pacientes con neoplasias hematológicas o receptores de trasplantes, la inmunosupresión debe reducirse tanto como sea posible. La inmunosupresión persistente (p. Ej., Neutropenia persistente) hace que el manejo de esta infección sea extremadamente desafiante ( Fig. 6 ).

Figura 6

( A ) La tomografía computarizada de tórax muestra una lesión similar a una masa en el lóbulo inferior izquierdo, con un área focal de atenuación en vidrio deslustrado rodeada por un anillo de consolidación (signo del halo inverso [ flecha ]). ( B ) La repetición de la tomografía computarizada de tórax muestra un empeoramiento del intervalo de las opacidades difusas en vidrio esmerilado bilateralmente, así como la cavitación ( flecha ) de la consolidación en forma de masa observada previamente en el lóbulo inferior izquierdo a pesar del tratamiento con L-AmB en un paciente con progresión de leucemia aguda.

La anfotericina B (AmB) es el fármaco más activo in vitro contra Mucorales y se considera el fármaco de elección para la terapia inicial ( tabla 1 ). Durante décadas, el desoxicolato de AmB (AmB-D) fue el único agente disponible para el tratamiento de la mucormicosis. Sin embargo, el uso de AmB-D estuvo limitado por la toxicidad, especialmente las reacciones relacionadas con la infusión y la nefrotoxicidad. Se desarrollaron formulaciones lipídicas de AmB con un perfil de seguridad mejorado para evitar estos efectos secundarios frecuentes. El complejo lipídico AmB (ABLC) está compuesto por grandes complejos de fosfolípidos en forma de cinta; La dispersión coloidal de anfotericina B (ABCD) contiene estructuras en forma de disco de sulfato de colesterilo, y la AmB liposomal (L-AmB) abarca la AmB dentro de los liposomas esféricos. La eficacia de las formulaciones lipídicas de AmB parece ser comparable y quizás incluso superior a la de AmB-D. ^, ^, De las formulaciones lipídicas, las más utilizadas son L-AmB y ABLC; el papel de ABCD es limitado y no se discutirá más. El uso de la formulación de lípidos AmB permite una terapia prolongada y dosis diarias más altas con menos toxicidad; sin embargo, no se ha establecido la dosis diaria óptima de formulaciones lipídicas de AmB para la mucormicosis. La dosis habitual para la mucormicosis es de 5 mg / kg / día, pero en los casos graves se utilizan dosis más altas (7 a 10 mg / kg / día). Los datos sugieren que la L-AmB en dosis altas (10 mg / kg / d) no mejora el resultado y aumenta la toxicidad.

tabla 1

Medicamentos antimicóticos utilizados para el tratamiento de la mucormicosis

Entre la clase de antifúngicos azoles, el posaconazol y el isavuconazol son los agentes más activos contra Mucorales y se utilizan para la terapia gradual una vez que se ha logrado la respuesta con AmB. El posaconazol y el isavuconazol también se usan como terapia de rescate en pacientes que no pueden ser tratados con AmB. ^, Los mucorales son intrínsecamente resistentes a otros azoles (fluconazol, itraconazol y voriconazol), equinocandinas y flucitosina.

El posaconazol es activo contra Mucorales y viene en múltiples formulaciones. Se informaron dos estudios que utilizaron posaconazol en suspensión oral como terapia de rescate en pacientes con mucormicosis invasiva. ^, Greenberg y colegas informó sobre 24 pacientes inscritos en un ensayo de rescate de etiqueta abierta. En este estudio, 19 pacientes tenían una infección refractaria a la terapia con AmB. Se informó un resultado favorable (respuesta parcial o completa) en el 79% de los pacientes, que fueron seguidos durante 8 a 1004 días (mediana, 182 días). El criterio de valoración variable utilizado para evaluar la respuesta a la terapia hace que estos resultados sean difíciles de interpretar, en lugar del criterio de valoración estándar de 6 o 12 semanas que se utiliza con más frecuencia en los ensayos antimicóticos. El segundo estudio es una revisión retrospectiva de 91 pacientes con mucormicosis refractaria (48 con neoplasias hematológicas, 37 receptores de trasplante y 30 con diabetes). En este estudio, la tasa de éxito a las 12 semanas fue del 60%. Ambos ensayos utilizaron la suspensión oral de posaconazol, que tiene una absorción problemática y debe administrarse varias veces al día con alimentos grasos o un suplemento nutricional. Se ha notificado mucormicosis progresiva en pacientes que reciben profilaxis con posaconazol en suspensión oral. La aparición de infecciones irruptivas podría ser una consecuencia de la resistencia de algunas especies de Mucorales al posaconazol o podría estar relacionada con la mala absorción de la suspensión oral que da como resultado niveles séricos subóptimos. Ahora se encuentran disponibles nuevas formulaciones de posaconazol, una tableta de liberación retardada y una formulación intravenosa. ^, El posaconazol en tabletas de liberación prolongada ofrece una absorción más confiable independientemente de la acidez gástrica con menos interacciones y efectos secundarios. ^, Sin embargo, los datos clínicos sugieren que aún pueden producirse niveles subterapéuticos y están relacionados con la obesidad, la diarrea y el uso de inhibidores de la bomba de protones. Por tanto, se recomienda la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) tanto para el tratamiento como para la profilaxis. Los niveles mínimos séricos se recomiendan dentro de los 5 a 7 días posteriores a la primera dosis. La concentración sérica sugerida es superior a 0,7 μg / ml para la profilaxis, pero se prefieren concentraciones ≥ 2 μg / ml para el tratamiento de la mucormicosis.

Isavuconazol es un agente triazol más nuevo que es activo contra Mucorales, incluyendo Rhizomucor spp, Rhizopus spp y Mucor spp. ^, ^, Isavuconazol obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de la mucormicosis en base a los resultados de un estudio multicéntrico, no comparativo, de fase 3, abierto, de infecciones fúngicas invasivas que incluyó a 37 pacientes con mucormicosis invasiva. De los 37 pacientes, 32 (86%) tenían mucormicosis invasiva probada y 5 (14%) tenían probable mucormicosis invasiva. En este estudio, 16 pacientes (43%) recibieron isavuconazol como terapia de rescate después de fracasar o ser intolerante a la terapia estándar, mientras que 21 pacientes (57%) recibieron sólo isavuconazol. El éxito global al día 42 fue del 32% y la mortalidad del 38%. La mortalidad fue mayor entre los pacientes con enfermedad refractaria (46%). En un estudio separado de casos y controles, se compararon los resultados de 21 pacientes tratados con isavuconazol con 33 pacientes tratados con AmB. En este estudio, la mortalidad fue del 33% en los que recibieron isavuconazol y del 41% en los que recibieron AmB. Además, los informes de casos han observado éxito con isavuconazol como terapia de rescate para la mucormicosis sinoorbitaria y diseminada cuando fallaron otras terapias. ^,

Los datos disponibles apoyan el uso de isavuconazol como una alternativa al posaconazol para la terapia escalonada después de la terapia inicial con L-AmB. Sin embargo, algunas especies son resistentes y se han descrito casos de mucormicosis en pacientes que recibieron cualquiera de los agentes. ^, ^, ^, ^, La literatura reciente ha demostrado que las especies de Mucorales exhiben diversos grados de sensibilidad al isavuconazol que conducen al fracaso clínico. ^, Por lo tanto, la identificación de especies y las pruebas de CMI deben obtenerse antes de iniciar la terapia con este agente. La función de isavuconazol TDM es incierta y no se recomienda la monitorización de rutina. El uso de isavuconazol en la práctica clínica definirá mejor su papel futuro en el tratamiento de la mucormicosis.

Muchos médicos suelen utilizar la terapia antimicótica combinada en un intento por maximizar el tratamiento de esta enfermedad devastadora, especialmente en pacientes con inmunosupresión profunda que no se puede revertir. La combinación de la formulación de lípidos AmB con posaconazol oral se basa en informes de casos que demuestran su eficacia. Sin embargo, en ausencia de un ensayo clínico, no está claro que los resultados de la terapia combinada mejoren significativamente con respecto a los observados con la formulación de lípidos AmB sola. A pesar de la escasez de datos, muchos expertos apoyan el uso de la terapia combinada con L-AmB y posaconazol, dado el beneficio clínico potencial y la falta de evidencia de antagonismo entre los fármacos.

También se han usado equinocandinas en combinación con AmB a pesar de su falta de actividad contra Mucorales. Un modelo de ratón de mucormicosis infectado con Rhizopus oryzae mostró una mejora modesta en la supervivencia cuando se trató con caspofungina y AmB. La experiencia clínica con el uso de la terapia combinada con equinocandinas y AmB se limita a pequeñas series retrospectivas e informes de casos. ^, Aunque las equinocandinas tienen un perfil de efectos secundarios muy bajo, no está claro que la terapia de combinación tenga una actividad antifúngica superior en comparación con la monoterapia con L-AmB. ^, En casos raros, se ha combinado con éxito una equinocandina con posaconazol en pacientes con anafilaxia a AmB. Actualmente, no hay datos suficientes para respaldar el uso rutinario de una equinocandina combinada con otro agente antifúngico para el tratamiento de la mucormicosis.

Cabe señalar que se desconoce la duración del tratamiento antimicótico para la mucormicosis, pero por lo general varía de meses a años, según la afectación del órgano y la persistencia de factores de riesgo subyacentes (p. Ej., Inmunosupresión en curso o neutropenia persistente). Las evaluaciones clínicas y radiológicas secuenciales son necesarias para determinar la respuesta a la terapia antifúngica, y el manejo de estos pacientes generalmente se personaliza según sus circunstancias clínicas únicas.

Manejo complementario

El desbridamiento quirúrgico es fundamental en el tratamiento de esta enfermedad y se ha demostrado que mejora la supervivencia. ^, Por tanto, el desbridamiento agresivo de todo el tejido necrótico debe realizarse rápidamente (v . Fig. 4 ). La cirugía es especialmente importante en la mucormicosis rinoorbitaria. ^, ^, Con frecuencia, se requieren desbridamientos repetidos para eliminar eficazmente todo el tejido necrótico hasta un margen quirúrgico limpio y viable, lo que aumenta la eficacia de la terapia antifúngica. ^, Los sitios específicos de infección a los que es más difícil acceder, como los pulmones, la garganta o los genitales, dificultan la resección quirúrgica. De manera similar, el desbridamiento quirúrgico puede descartarse en pacientes con neoplasias hematológicas o trasplante de células madre hematopoyéticas debido a trombocitopenia grave.

Las estrategias para aumentar el número y la función de los neutrófilos utilizando el factor estimulante de colonias de granulocitos o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos han mostrado beneficios en estudios con animales. ^, Sin embargo, los datos clínicos en humanos están limitados por un número reducido de pacientes. ^, El uso de interferón-gamma (IFN-γ) también se ha utilizado como refuerzo inmunológico en pacientes que reciben terapia antifúngica para la mucormicosis. Los informes de casos que utilizan IFN-γ han mostrado un éxito anecdótico; sin embargo, no hay suficiente experiencia para recomendar su uso rutinario.

Rhizopus y otros Mucorales requieren hierro como factor de crecimiento y usan sideróforos para capturar el hierro del huésped. Los estudios experimentales en animales han demostrado que el quelante de hierro deferasirox no actúa como sideróforo y niega el hierro a Rhizopus , inhibiendo su crecimiento. En un modelo de ratón de mucormicosis, la eficacia de deferasirox fue igual a la de AmB. Algunos informes de casos y un pequeño estudio de rescate de etiqueta abierta parecieron mostrar el beneficio de deferasirox agregado a la terapia con AmB o posaconazol. ^, Sin embargo, un estudio aleatorio doble ciego de L-AmB con deferasirox o placebo no mostró ninguna ventaja en la supervivencia. De hecho, la mortalidad a los 90 días fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron el quelante de hierro. Con base en estos datos, no se recomienda el uso de deferasirox como adyuvante en el tratamiento de la mucormicosis.

El oxígeno hiperbárico se ha utilizado como terapia adyuvante en la mucormicosis durante muchos años. Sin embargo, su mecanismo antifúngico aún no se ha determinado por completo. Es posible que el aumento de la presión parcial de oxígeno conduzca a un aumento de los radicales libres de oxígeno que ejercen un efecto fungicida, aumentando la fagocitosis de neutrófilos y matando, así como mejorando, la angiogénesis. El uso de un complemento de oxígeno hiperbárico a la terapia quirúrgica y antifúngica puede tener un papel en los pacientes diabéticos con sinusitis o en aquellos con mucormicosis cutánea. ^, Sin embargo, en general no hay suficiente experiencia en el uso de la oxigenoterapia hiperbárica para recomendar su uso rutinario en el tratamiento de la mucormicosis.

Resumen

La mucormicosis invasiva es una infección fúngica rara pero agresiva con alta morbilidad y mortalidad, particularmente en pacientes con comorbilidades médicas subyacentes o inmunosupresión. Las presentaciones clínicas y radiográficas pueden variar entre pacientes según el estado inmunológico del huésped y el modo de infección. Sin embargo, es importante mantener un alto nivel de sospecha de infección, ya que el diagnóstico temprano y el inicio rápido de la terapia quirúrgica y antimicótica son claves para mejorar la supervivencia.

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