Introducción
Los glucocorticoides exógenos pueden causar insuficiencia suprarrenal (insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides; GI-AI), que se encuentra entre las causas más frecuentes de deficiencia de cortisol. 1 Su verdadera prevalencia es difícil de determinar debido a la heterogeneidad de los estudios. Además, existe un desajuste entre la alta prevalencia de GI-AI "bioquímico" y la notificación de sus consecuencias "clínicas", lo que sugiere un posible subdiagnóstico y falta de conciencia entre los médicos. 2GI-AI es uno de los efectos adversos más peligrosos de la terapia con glucocorticoides y pone a los pacientes en riesgo de sufrir crisis suprarrenales potencialmente mortales. La interrupción del tratamiento con glucocorticoides a largo plazo puede resultar difícil; Para interrumpir el tratamiento de forma segura, los médicos deben considerar tanto la recuperación de la secreción normal de cortisol como los posibles síntomas de abstinencia. A pesar del uso generalizado de glucocorticoides, la evidencia que guía el manejo de la IA-GI proviene de estudios muy heterogéneos en términos de diseño, población de pacientes, tamaño de la muestra, tipos y regímenes de glucocorticoides utilizados y evaluación de la función suprarrenal. Por lo tanto, el nivel de evidencia es bajo, lo que da como resultado una variación en el manejo entre diferentes centros y médicos. El objetivo de esta revisión es proporcionar una descripción general actualizada de los principales aspectos de la IA-GI y la interrupción de los glucocorticoides.
Abreviaturas:
Hipotalámico-pituitario-adrenal (HPAA).
ACTH = hormona adrenocorticotrópica;
GI-AI = insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides;
PED = dosis equivalente de prednisolona
Epidemiología de la insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides
Los glucocorticoides sistémicos son utilizados por 1-3% de la población general. 3 4 5 6 Centrándonos en el uso prolongado de glucocorticoides orales, la prevalencia es del 0,5 al 1,8%. 5 7 8 9 10 Los glucocorticoides orales son más utilizados por mujeres y personas mayores; Se informa uso crónico en el 1,4% de los pacientes mayores de 55 años y en el 3% de las mujeres mayores de 80 años. 3 7 8 10Una revisión sistemática y un metanálisis encontró que el riesgo absoluto de IA-GI inducida por glucocorticoides orales fue del 48,7%, con el mayor riesgo en personas con neoplasias hematológicas (60%), seguido de pacientes con antecedentes de trasplante renal (56,2%). ), enfermedad inflamatoria intestinal (52,2%) y trastornos reumatológicos (39,4%). 11
El uso de los glucocorticoides inhalados también se ha incrementado con el tiempo tanto en niños como adultos, 12 13 y el riesgo general de GI-AI en estos pacientes es 7,8%. 11 pacientes adultos tratados con glucocorticoides tópicos o nasales se informó a tener un menor riesgo de GI-AI de 4.2 a 4.7%. 11 Los pacientes tratados con glucocorticoides intraarticulares tenían evidencia bioquímica de IA-GI en el 52,2% de los casos; sin embargo, esta estimación se basó en pruebas combinadas de sólo cuatro estudios que incluyeron un total de 69 pacientes. 11
Fisiopatología de la supresión y recuperación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal
Los glucocorticoides que entran directamente en la circulación sistémica y los que sobreviven al metabolismo de primer paso después de la absorción gastrointestinal ejercen una retroalimentación negativa sobre las neuronas productoras de hormona liberadora de corticotropina y las células corticotrofas hipofisarias. Esto conduce a una reducción de la producción de cortisol suprarrenal y, después de una exposición prolongada, a una hipoplasia y atrofia cortical suprarrenal . 14 15 16 Después de que el efecto de la terapia con glucocorticoides sobre el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPAA) haya desaparecido, la producción de ACTH y hormona liberadora de corticotropina generalmente se recupera primero, seguida por la de cortisol, que puede permanecer suprimida a largo plazo si se ha producido atrofia suprarrena. (Ver figura 1)
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| Fisiopatología de la supresión y recuperación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPAA) inducido por glucocorticoides. Panel superior: supresión de HPAA por glucocorticoides exógenos. Los glucocorticoides que ingresan directamente a la circulación sistémica y los que sobreviven al metabolismo de primer paso después de la absorción gastrointestinal ejercerán una retroalimentación negativa sobre el HPAA al disminuir la síntesis y secreción de la hormona liberadora de corticotropina hipotalámica (CRH) y su acción sobre la liberación de ACTH por la hipófisis anterior. El efecto agudo sobre la hipófisis es la síntesis suprimida de pro-opiomelanocortina (POMC) (y, en consecuencia, de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y otros péptidos derivados de POMC); a largo plazo, se puede desarrollar atrofia de las células corticotrofas y de las células de Crooke. Los cambios de Crooke se pueden encontrar en el síndrome de Cushing endógeno y iatrogénico e incluyen un anillo hialino intracitoplasmático (filamentos de queratina), vacuolas paranucleares (lisosomas) y gránulos secretores. En ausencia de ACTH, la corteza suprarrenal pierde la capacidad de producir cortisol y andrógenos y, en última instancia, puede volverse atrófica. Se conserva la secreción de aldosterona. GC: glucocorticoides IM = intramuscular; IV = intravenoso |
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| representación esquemática de la recuperación de HPAA tras la interrupción del tratamiento con glucocorticoides. Después del tratamiento a corto plazo con glucocorticoides, la secreción de ACTH es la primera en recuperarse, seguida de CRH y, finalmente, cortisol y andrógenos. Después de una exposición prolongada, se observa un aumento rápido y marcado de ACTH, que precede a la recuperación de la secreción de cortisol. La secreción anormal de cortisol puede durar mucho tiempo si se ha desarrollado atrofia suprarrenal. Los andrógenos suprarrenales también pueden permanecer suprimidos a largo plazo. |
Recuadro 1
Factores que afectan el riesgo de insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides (GI-AI)
Modo de administración de glucocorticoides
Administración sistémica (incluyendo oral, intravenosa, intramuscular)
Factores que aumentan el riesgo de GI-AI:
Administración diaria durante> 2-4 semanas
Múltiples dosis divididas diarias
Administración de la hora de acostarse
Factores que reducen el riesgo de GI-AI:
Administración en días alternos
Terapia sistémica de pulsos (administración intravenosa intermitente de dosis muy altas de glucocorticoides durante unos días o semanas)
Glucocorticoides inhalados
Factores que aumentan el riesgo de GI-AI:
Dosis diarias altas administradas durante> 6-12 meses
Tratamiento con propionato de fluticasona
Uso concomitante de glucocorticoides orales (incluido el uso intermitente, p. Ej., En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica)
Índice de masa corporal más bajo (niños)
Mayor cumplimiento del tratamiento (niños)
Glucocorticoides intraarticulares
Factores que aumentan el riesgo de GI-AI:
Inyecciones repetidas con altas dosis de glucocorticoides.
Artropatías inflamatorias
Glucocorticoides percutáneos
Factores que aumentan el riesgo de GI-AI:
Uso prolongado y frecuente de grandes cantidades de glucocorticoides de alta potencia.
Uso prolongado en piel inflamada o con función de barrera deteriorada.
Vendajes oclusivos
Usar en membranas mucosas, párpados y escroto
Mayor relación entre la superficie corporal y el peso corporal (niños)
Vida media y potencia de glucocorticoides
El uso de glucocorticoides de acción prolongada (es decir, con una vida media biológica más prolongada) y formulaciones con mayor potencia glucocorticoide (es decir, unión más fuerte al receptor de glucocorticoides) predisponen a una supresión suprarrenal más pronunciada debido al efecto continuo sobre el HPAA. Esto es particularmente relevante para la administración sistémica. Consulte la tabla 2 para obtener una lista de los glucocorticoides sistémicos más utilizados.
Dosis de glucocorticoides
Las dosis más altas de glucocorticoides se correlacionan con una mayor inhibición de la secreción de la hormona liberadora de corticotropina, especialmente cuando se administran a diario durante un período prolongado. Sin embargo, la evidencia del efecto de la dosis de glucocorticoides sistémicos sobre las manifestaciones de GI-AI es limitada. Se ha descrito una relación más fuerte entre el riesgo de GI-AI y las dosis administradas para los glucocorticoides inhalados y puede informar el riesgo de supresión suprarrenal
Interacciones con la drogas
Inhibidores de CYP3A4
CYP3A4 es la vía principal para la inactivación de la mayoría de los glucocorticoides recetados. Se espera que los inhibidores de CYP3A4 aumenten la exposición sistémica a glucocorticoides sintéticos (es decir, mayor riesgo de GI-AI):
Los inhibidores potentes incluyen boceprevir, ceritinib, claritromicina, cobicistat, darunavir, idelalisib, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mifepristona, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telvitromicina y
Los inhibidores moderados incluyen amiodarona, aprepitant, cimetidina, conivaptán, crizotinib, ciclosporina, diltiazem, dronedarona, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, fosaprepitant, jugo de toronja, imatinib, isavuconazol, netlupinibitant, nocpandilamilo
Inductores CYP3A4
Se espera que los inductores de CYP3A4 reduzcan la exposición sistémica a los glucocorticoides sintéticos. Por lo tanto, los pacientes que tienen GI-AI subyacente pueden desarrollar signos y síntomas de deficiencia de cortisol:
Los inductores potentes incluyen apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, fosfenitoína, lumacaftor, lumacaftor-ivacaftor, mitotano, fenobarbital, fenitoína, primidona y rifampicina.
Inductores Moderado incluyen bexaroteno, bosentan, cenobamate, dabrafenib, efavirenz, elagolix / estradiol / acetato de noretindrona combinación, eslicarbazepina, etravirina, lorlatinib, modafinil, nafcilina, pexidartinib, rifabutina, rifapentina, y hierba de San Juan ( Hypericum perforatum )
Uso concomitante de otras drogas.
El acetato de megestrol aumenta potencialmente el riesgo de supresión suprarrenal debido a su actividad glucocorticoide.
El acetato de medroxiprogesterona en dosis altas puede inhibir la liberación de hormona adrenocorticotrópica y ejerce una actividad glucocorticoide débil
CYP3A4 = citocromo P450 3A4; HPAA = eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal
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| tabla 1 Probabilidad de supresión suprarrenal clínicamente relevante por glucocorticoides exógenos (GC). Las dosis se informan como dosis equivalentes de prednisolona (PED) CYP3A4 = citocromo P450 3A4; HED = dosis equivalente de hidrocortisona; HPAA = eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal; GI-AI = insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides.
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| Figura 2 Educación sugerida para el paciente de acuerdo con la probabilidad de supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPAA). La educación de los pacientes y una mayor conciencia de la insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides (GI-AI) entre los pacientes y los profesionales de la salud son fundamentales para mejorar los resultados clínicos. * Por ejemplo, usar la dosis efectiva más baja de glucocorticoides durante el período de tiempo más corto, especialmente si se automedica con medicamentos de venta libre, o usar espaciadores y enjuague bucal si toma glucocorticoides inhalados. † Para los pacientes que no toman glucocorticoides orales, proporcione tabletas de hidrocortisona de liberación inmediata (para usar en caso de días de enfermedad). GC = glucocorticoide |
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| Fig. 3 Abordaje de pacientes con diferentes riesgos de insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides (GC). Enfoque esquemático para el manejo de la terapia con GC de acuerdo con la probabilidad de supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPAA). Esta es solo una guía: la gestión debe adaptarse de forma individual. ACTH = hormona adrenocorticotrópica; GI-AI = insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides; PED = dosis equivalente de prednisolona. * Si el paciente está tomando GC de acción prolongada (p. Ej., Dexametasona), cambie a una dosis de reemplazo de hidrocortisona (p. Ej., 15 mg por la mañana + 5 mg temprano por la tarde) antes de analizar el cortisol sérico. De lo contrario, esto se vería afectado por la larga vida media de los GC. † Los pacientes también deben someterse a pruebas para ver si pueden detener los GC inhalados, reducir la dosis o cambiar a una formulación diferente. ‡ Los pacientes deben ser evaluados 24 h después de la última dosis de GC exógenos. El predniso (lo) ne puede interferir con los inmunoensayos y causar valores de cortisol falsamente elevados. §La hidrocortisona tiene una vida media corta y debe favorecerse en caso de recuperación tardía de la HPAA. ¶Si toma hidrocortisona: suspenda inmediatamente. Si toma prednisolona: disminuya gradualmente y pare. ** Si la ACTH es baja o está suprimida, es muy poco probable que la HPAA se haya recuperado. †† Las opciones de prueba dinámica incluyen: (1) Prueba de estimulación de ACTH de 250 μg: el cortisol se mide después de la inyección de ACTH sintética (cosintropina). Ejemplos de respuestas normales: cortisol en 30 minutos> 350-550 nmol / L (12,7-20 µg / dL); Cortisol en 60 minutos> 380-500 nmol / L (13,8-18,1 µg / dL). Los valores de corte varían según el ensayo de cortisol utilizado y las prácticas locales. Los límites propuestos aquí deben considerarse solo como una guía. (2) Prueba de estimulación nocturna con metirapona: una respuesta normal consiste en una concentración de 11-desoxicortisol sérico temprano en la mañana de 200-635 nmol / L. (3) Prueba de tolerancia a la insulina: se logra una respuesta normal si el cortisol sérico aumenta a> 350-550 nmol / L (12,7-19,9 µg / dL, dependiendo del ensayo de cortisol utilizado) y si la glucosa sérica desciende a <2,8 mmol / L (50 mg / dL) |
Terapia sistémica con glucocorticoides
Los glucocorticoides sistémicos, especialmente los que tienen una vida media más prolongada y una mayor potencia, tienen más probabilidades de causar GI-AI en comparación con otras vías de administración debido a la retroalimentación negativa directa sobre el HPAA ( recuadro 1 y tabla 2 ). 22 Es más probable que el tratamiento con administración de glucocorticoides a la hora de acostarse y múltiples dosis divididas afecte la liberación circadiana de ACTH y cause GI-AI. 23 24 25 Por otro lado, la administración en días alternos, así como la terapia de pulso con glucocorticoides sistémicos en dosis altas, se asocia con un menor riesgo de GI-AI porque el HPAA tiene más tiempo para recuperarse ( recuadro 1 ). 23 26 27 28 29 30
Varios estudios han sugerido una relación directa entre la dosis y la duración del tratamiento con glucocorticoides sistémicos y la probabilidad de IA-GI, aunque la evidencia es limitada. 2 23 31 32 33 Un análisis reciente de historias clínicas de atención primaria y secundaria en Inglaterra encontró que la incidencia de GI-AI y síndrome de Cushing iatrogénico entre usuarios crónicos de glucocorticoides orales (principalmente prednisolona) aumentaba con dosis diarias y acumulativas más altas. 2 Aunque estos datos proporcionan una buena estimación poblacional del riesgo de IA-GI, es difícil establecer este riesgo a nivel individual. 11 32 33 34 35 36
Los ciclos cortos (<2 semanas) de dosis altas de glucocorticoides generalmente se asocian con una rápida recuperación de la función suprarrenal, 18 37 38 aunque se han descrito casos de GI-AI que duran más de siete a 14 días. 31 39 40 41 42 43 44 La posible excepción a esto son los pacientes que reciben ciclos cortos frecuentes de glucocorticoides, como en el tratamiento del asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y durante la quimioterapia emetógena. De 37 personas sanas que recibieron prednisona en dosis que van desde 2,5 mg a 60 mg durante siete días en tres ocasiones, separadas por períodos de lavado de 14 días, dos desarrollaron GI-AI, que duraron hasta cuatro meses en una de ellas. 43
En un estudio prospectivo de 311 pacientes con exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica tratados con prednisolona durante ≤14 días, 9%, 3% y 2% tenían evidencia bioquímica de GI-AI cuando se evaluaron uno, tres y seis meses después de suspender el tratamiento. glucocorticoides. 45 Es de destacar que un número sustancial de estos pacientes estuvo expuesto a cursos cortos de terapia con glucocorticoides para las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica antes y durante el estudio. 46 En un estudio prospectivo de pacientes con cáncer tratados con al menos tres ciclos cortos de alta dosis de dexametasona (tres a cuatro días) cada dos a cuatro semanas para contrarrestar las náuseas inducidas por la quimioterapia, el 15% de los pacientes desarrollaron GI-AI dentro de los tres a seis meses. . 47Los pacientes que también recibieron acetato de megestrol tenían un riesgo tres veces mayor de GI-AI, posiblemente debido a su actividad glucocorticoide ( recuadro 1 ). 47 48
Los niños también tienen un riesgo significativo de GI-AI cuando se exponen a glucocorticoides sistémicos, que puede ser mayor en los menores de 5 años. 49 Un estudio retrospectivo de 103 niños que recibieron dosis suprafisiológicas de glucocorticoides durante períodos prolongados (mediana> 1 año) no encontró una asociación entre la duración del tratamiento, la dosis acumulada de glucocorticoides y el riesgo de IA-GI. 50 Una revisión sistemática de 10 estudios que incluyeron a 298 niños con leucemia linfoblástica aguda mostró que la IA-G se produjo en casi todos los casos tratados con glucocorticoides sistémicos en dosis altas durante menos de dos meses. 51 La mayoría de los niños recuperaron la función suprarrenal en unas pocas semanas, pero GI-AI persistió en el 11% de los pacientes reexaminados a las 12-34 semanas. 51
Terapia con glucocorticoides inhalados
Los glucocorticoides inhalados se pueden absorber directamente de los pulmones o del tracto gastrointestinal. El fármaco que no llega a los pulmones se deposita en la boca y la faringe, donde se puede tragar y absorber. La porción del fármaco que sobrevive al metabolismo de primer paso en el hígado ejerce efectos sistémicos ( recuadro 1 , tabla 3 y figura 1 , panel superior). 52 53 54
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| Tabla 3 Glucocorticoides inhalados comúnmente recetados |
Una revisión sistemática y un metanálisis encontraron que los pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica que solo usaban glucocorticoides inhalados tenían un riesgo del 6,8% de IA-GI. 11 Este riesgo tuvo una correlación positiva tanto con la dosis de glucocorticoides (hasta un 18,5% de riesgo en aquellos que usaban dosis altas) como con la duración del tratamiento (riesgo hasta el 20,3% si se usa por más de un año). 11 Esta relación dosis-respuesta también se observó en otras grandes cohortes. 55 56 Varios estudios también han demostrado que los pacientes tratados con glucocorticoides inhalados que también usan glucocorticoides orales tienen muchas más probabilidades de desarrollar GI-AI (hasta un 43,7%). 11 56Además, la dosis acumulada de glucocorticoides inhalados, el uso concomitante de glucocorticoides nasales, una mayor adherencia al tratamiento y un índice de masa corporal bajo en los niños aumentan la probabilidad de IA-GI. 57 58 59 60
La mayoría de los casos de GI-AI en pacientes que utilizan glucocorticoides inhalados se han relacionado con el propionato de fluticasona. 61 62 63 64 Este fármaco tiene una vida media prolongada (14,4 horas) y una fuerte afinidad de unión por el receptor de glucocorticoides (18 veces mayor que la de la dexametasona), lo que puede conducir a una retroalimentación negativa pronunciada sobre el HPAA. 22 El furoato de fluticasona tiene la misma estructura esteroidea que el propionato de fluticasona pero un sustituyente éster diferente y tiene un tiempo de retención más prolongado en los tejidos respiratorios. 65 Esto puede explicar los niveles más bajos de absorción sistémica y el bajo impacto en el HPAA observado tanto en niños como en adultos ( recuadro 1 ), 66 67 68 69aunque las personas de Asia oriental pueden tener un mayor riesgo de exposición sistémica al fármaco. 69 La ciclesonida y su metabolito activo desisobutiril-ciclesonida tienen altas concentraciones de unión a proteínas plasmáticas (es decir, actividad biológica reducida) y una alta tasa de aclaramiento (es decir, exposición sistémica reducida) 52 70 ; esto podría explicar el bajo grado de supresión de HPAA observado con este compuesto. 71 72 73 Por lo tanto, la ciclesonida inhalada puede ser una alternativa más segura que el propionato de fluticasona, 52 74 aunque se han asociado casos de IA-GI con su uso. 55 75 76
En niños y adultos con asma, la mayoría de los estudios no encontraron GI-AI cuando se usaron glucocorticoides inhalados en dosis equivalentes de fluticasona por debajo de 400 µg / día y 500 µg / día, respectivamente. 52 77 78 79 80 Sin embargo, los usuarios a largo plazo de glucocorticoides inhalados (> 6-12 meses) pueden desarrollar GI-AI incluso en dosis intermedias y bajas. 68 75 81 Un estudio en 70 niños con asma tratados con glucocorticoides inhalados durante al menos seis meses encontró GI-AI en el 24% de los casos, y la mayoría recibió tratamiento durante más de 24 meses con dosis equivalentes de fluticasona superiores a 400 µg / día. 82
Los pacientes con fibrosis quística a menudo necesitan glucocorticoides inhalados si desarrollan síntomas de asma o en el contexto de aspergilosis broncopulmonar alérgica. La evidencia limitada sugiere que pueden tener un riesgo particularmente alto de GI-AI. 11 83 Los pacientes que necesitan ciclos prolongados de glucocorticoides sistémicos y fármacos antifúngicos (inhibidores potentes de CYP3A4) para la aspergilosis broncopulmonar alérgica aguda son más susceptibles a la supresión de HPAA. 83
Terapia con glucocorticoides intraarticular y epidural
Las inyecciones intraarticulares de glucocorticoides se utilizan comúnmente para aliviar los síntomas en pacientes con osteoartritis y artropatías inflamatorias. Se prefieren a los glucocorticoides orales debido a la absorción sistémica mucho más baja y al riesgo de efectos adversos. Sin embargo, una parte del glucocorticoide inyectado llega a la circulación sistémica y puede afectar al HPAA ( recuadro 1 ). Los glucocorticoides exógenos se pueden detectar en la orina durante meses después de la inyección, lo que apunta a una posible absorción sistémica prolongada. 84 85 Las inyecciones repetidas y las dosis más altas de glucocorticoides aumentan el riesgo de GI-AI. 86 87 88 89 90Además, los pacientes con artropatías inflamatorias tienen un mayor riesgo de absorción sistémica de glucocorticoides debido a su inyección en un área muy vascularizada ( recuadro 1 ). 89 Esto es particularmente relevante en la población pediátrica, ya que las artropatías inflamatorias (más que degenerativas) son más comunes. 86
En pacientes tratados por osteoartritis de rodilla, se observó evidencia bioquímica de GI-AI dos a cuatro semanas después de la inyección de acetato de metilprednisolona intraarticular y acetato de betametasona / fosfato sódico de betametasona en el 25% y el 5% de las personas, respectivamente. 91 92 Se observó IA-GI asintomática en el 60% de los pacientes que recibieron inyecciones bilaterales simultáneas de acetato de metilprednisolona en la rodilla y persistió durante ocho semanas en el 10% de los casos. 93 Curiosamente, una minoría de estos pacientes tenía anomalías intermitentes en la secreción de cortisol a lo largo del tiempo, lo que sugiere una posible variación en la absorción sistémica del glucocorticoide de la articulación de la rodilla. 93
Los efectos de los glucocorticoides epidurales sobre el HPAA se han evaluado en unos pocos estudios pequeños. Ocho personas que recibieron una sola inyección epidural de triamcinolona tuvieron una reducción significativa en el cortisol urinario de 24 horas después de 12 semanas, así como una respuesta atenuada de ACTH y cortisol a la estimulación de la hormona liberadora de corticotropina. 94 Otro estudio mostró que el 35% de los pacientes que recibieron múltiples inyecciones epidurales de acetato de triamcinolona tenían GI-AI, que se resolvió en tres meses. 95 Esto también se observó después de inyecciones de acetato de metilprednisolona, 96 97 y los pacientes que recibieron dosis más altas (80 mg) tenían un mayor riesgo de GI-AI. 97
Terapia con glucocorticoides tópicos y rectales
La evidencia de un efecto de los glucocorticoides tópicos sobre la HPAA es principalmente anecdótica. Se han notificado casos de GI-AI después de la exposición a glucocorticoides nasales, intradérmicos y cutáneos. 62 98 99 100 101 102 Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del glucocorticoide utilizado pueden influir en su efecto sobre la función suprarrenal; sin embargo, la administración a corto plazo en las dosis recomendadas es segura. 103 104 La inflamación de la piel, la función de barrera deteriorada debido al daño, el uso de apósitos oclusivos y el lugar de aplicación afectan la tasa de absorción sistémica en caso de uso tópico de glucocorticoides. 101 105Por ejemplo, la absorción percutánea es mayor a través de las membranas mucosas, los párpados y el escroto. 101 El riesgo de GI-AI puede ser mayor en los bebés debido a una mayor relación entre la superficie corporal y el peso corporal ( recuadro 1 ). 22
Los glucocorticoides rectales se utilizan a menudo para limitar la exposición sistémica en pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino que afectan la parte inferior del colon y el recto. Aunque el uso a corto plazo es seguro, es posible la absorción sistémica de glucocorticoides. Se ha descrito 106 GI-AI en usuarios de enemas de prednisolona. 107 La budesonida rectal y el dipropionato de beclometasona pueden ser más seguros que otros glucocorticoides 108 109 110 111 ; sin embargo, la mayor parte de la evidencia se basa en mediciones únicas de cortisol sérico.
Budesonida oral
La budesonida oral, que se usa con frecuencia para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal, sufre una inactivación extensa durante el metabolismo de primer paso. Sin embargo, el fármaco se puede absorber sistémicamente y se han informado casos de crisis suprarrenal y síndrome de Cushing después de un uso prolongado. 112 113 Los pacientes que están tomando dosis más altas de budesonida oral (p. Ej.,> 6 mg) durante más de ocho semanas y aquellos en tratamiento a largo plazo (independientemente de la dosis utilizada) deben considerarse con mayor riesgo de IA-GI. 114 115 116 117 Esto es particularmente relevante en pacientes con exposición reciente a glucocorticoides orales.
Interacciones con la drogas
La dexametasona y, en menor medida, el predniso (lo) ne son metabolizados por el citocromo hepático P450 3A4 (CYP3A4). Por lo tanto, se espera que los inhibidores de CYP3A4 aumenten la exposición sistémica a los glucocorticoides ( recuadro 1 ). 51 118 Por ejemplo, la coadministración de ritonavir y prednisona aumentó las concentraciones circulantes del metabolito activo prednisolona hasta en un 37%. 118 El inhibidor de la proteasa más reciente, dolutegravir, no inhibe el CYP3A4 y podría ser una alternativa en pacientes tratados con glucocorticoides. 119
No se recomienda el tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y fluticasona, budesonida y triamcinolona inhaladas, intranasales e inyectables debido al metabolismo preferencial de estos fármacos por el CYP3A4. 90 118 120 121 122 123 La beclometasona y la flunisolida pueden ser alternativas más seguras debido a su diferente metabolismo. 124 125 El ritonavir se ha relacionado con muchos casos de síndrome de Cushing iatrogénico y GI-AI sintomático cuando se usa en combinación con glucocorticoides inhalados e intranasales (principalmente propionato de fluticasona). 52 103 122 126Esto es particularmente relevante porque el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son más prevalentes en las poblaciones infectadas por el VIH. 127
Otros factores que afectan el riesgo de insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides
Se ha observado variabilidad interindividual en la sensibilidad del HPAA a los glucocorticoides exógenos. 44 128 129 Por ejemplo, un nivel más alto de cortisol después de la administración de dexametasona se asoció con una respuesta inadecuada a la prueba de estimulación con dosis bajas de ACTH después de un ciclo de 14 días de prednisolona en voluntarios sanos. 44 Esta variación posiblemente esté relacionada, entre otros factores, con polimorfismos de los genes que codifican los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides. 14 129 130 131 132Se informó que los polimorfismos del receptor de glucocorticoides están asociados con una mayor sensibilidad a los glucocorticoides, lo que lleva a una mayor prevalencia de características asociadas con hipercortisolismo y eficacia de los glucocorticoides o, por el contrario, una resistencia relativa a los glucocorticoides con tasas más bajas de desarrollo de características sugestivas de síndrome de Cushing iatrogénico. 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142El momento de la administración de glucocorticoides durante el día es otro factor importante que probablemente contribuye al riesgo de GI-AI. Se encontró que los genes relacionados con el reloj en las células sanguíneas circulantes de pacientes que tomaban glucocorticoides exógenos varias veces al día eran anormales, y se normalizaron parcialmente después de un cambio a la administración una vez al día. 143 Es más probable que la administración de glucocorticoides por la noche produzca efectos secundarios inducidos por GI-AI y glucocorticoides, ya que la sensibilidad a los glucocorticoides es mayor en ese momento, en paralelo a la regulación negativa del gen del reloj. 144El metabolismo de los glucocorticoides exógenos (y, por tanto, la exposición del HPAA a la retroalimentación negativa) también puede verse afectado por el sexo, la edad, el índice de masa corporal, la insuficiencia hepática y renal, las citocinas proinflamatorias y los polimorfismos de las enzimas CYP y la citocromo P450 oxidorreductasa. 145
Relevancia clínica de la insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides
Mostramos en las secciones anteriores que el diagnóstico bioquímico de GI-AI es común en pacientes tratados con glucocorticoides. Sin embargo, es necesario responder una pregunta fundamental: ¿se trata solo de una anomalía bioquímica o es clínicamente relevante? Un punto crucial a considerar es si el GI-AI sin signos y síntomas aparentes de deficiencia de cortisol es clínicamente relevante. Una revisión de la literatura encontró que muy pocos estudios que evaluaban el riesgo de IA-GI en pacientes tratados con glucocorticoides también se enfocaban en los síntomas de insuficiencia suprarrenal. 11 En el análisis combinado, solo el 2% de los pacientes informaron síntomas compatibles con insuficiencia suprarrenal pero, en las pruebas dinámicas, el 19% de los pacientes no logró una respuesta normal de cortisol. 11En particular, aunque la evaluación de los síntomas en este estudio no fue estandarizada, estos datos sugieren que los pacientes con síntomas son solo la punta del iceberg. Además, los pacientes con GI-AI a menudo pueden presentar signos y síntomas inespecíficos que pueden atribuirse a otras causas. Es importante destacar que eventos como infecciones y cirugía en un paciente con GI-AI no diagnosticado y no tratado pueden desencadenar una crisis suprarrenal potencialmente mortal debido a la incapacidad de montar una respuesta adecuada al estrés. 146
Crisis suprarrenal e insuficiencia suprarrenal sintomática inducida por glucocorticoides
Se han descrito varios casos de crisis suprarrenal e ingreso hospitalario por GI-AI, incluidas algunas muertes. 14 35 147 148 149 150 Es de destacar que muchos pacientes que presentaban crisis suprarrenal fueron tratados únicamente con glucocorticoides inhalados (principalmente propionato de fluticasona en dosis altas), lo que enfatiza los riesgos potenciales asociados con su absorción sistémica. 14 55 150 151 152 153 También se han descrito crisis gastrointestinales y suprarrenales sintomáticas en pacientes expuestos a glucocorticoides orales durante menos de dos meses, así como en pacientes que reciben glucocorticoides tópicos, intraarticulares, epidurales y rectales. 14 85 87 150154 155 156 157 158 Dos estudios encontraron que los pacientes con GI-AI tenían una mayor incidencia de crisis suprarrenal que los pacientes con otras causas de insuficiencia suprarrenal. 159 160 El factor desencadenante más común fueron las infecciones; Cabe destacar que varios pacientes desarrollaron una crisis suprarrenal después de reducir o suspender la dosis de glucocorticoides exógenos, que es una causa prevenible de morbilidad. 160
La disminución gradual y la interrupción de los glucocorticoides es un momento crucial, ya que un GI-AI subyacente puede volverse clínicamente evidente. Un estudio poblacional danés mostró que la interrupción de los glucocorticoides orales a largo plazo aumentaba el riesgo de desarrollar hipotensión, síntomas gastrointestinales, hipoglucemia e hiponatremia. 161 Estos signos, que sugieren GI-AI sin tratar, alcanzaron su punto máximo hasta tres meses después de la suspensión de los glucocorticoides y persistieron durante varios meses; Los pacientes mayores que tomaban dosis diarias más altas de glucocorticoides durante períodos de tiempo más prolongados, así como los expuestos a infecciones, tenían el mayor riesgo de desarrollar síntomas. 161Curiosamente, la mortalidad después de la interrupción del tratamiento crónico con glucocorticoides orales aumentó notablemente en los primeros meses después de la interrupción, lo que suscita la sospecha de posibles crisis suprarrenales no diagnosticadas en esta población. 2 Otro estudio de cohorte retrospectivo mostró que 36 crisis suprarrenales (7,1% de todos los casos) ocurrieron dentro de los 30 días posteriores a la interrupción de los glucocorticoides. 152 También se han informado crisis suprarrenales en pacientes que reducen gradualmente los glucocorticoides inhalados o cambian entre diferentes preparaciones de glucocorticoides. 153
Riesgos asociados con la terapia con glucocorticoides inhalados
Los casos de GI-AI sintomático y síndrome de Cushing iatrogénico se han relacionado con glucocorticoides inhalados. 52 62 162 La mayoría de los casos involucraron pacientes tratados con propionato de fluticasona ≥ 500 μg / día. Un estudio de cohorte retrospectivo de Canadá identificó 392 ingresos hospitalarios debido a GI-AI durante un período de 15 años entre adultos tratados con glucocorticoides inhalados. 59 Los pacientes que usaban dosis diarias más altas (≥ 1000 µg / día) y dosis acumuladas (> 157 000 µg / año) de glucocorticoides tenían un riesgo casi dos veces mayor de ingreso hospitalario que aquellos con menor exposición. 59 Un estudio que se centró en los registros médicos de prácticas generales en el Reino Unido identificó solo 31 casos de GI-AI establecido vinculados a glucocorticoides inhalados en una cohorte de 2,4 millones de personas.56 Teniendo en cuenta el uso generalizado de glucocorticoides inhalados, las bajas tasas de GI-AI observadas en estos estudios sugerirían que este problema no se reconoce o se informa en gran medida. 62
Presentación clínica de pacientes con supresión del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal
Un alto grado de sospecha clínica es primordial cuando existen antecedentes de exposición a glucocorticoides. Los pacientes con GI-AI pueden no presentar síntomas, presentarse con diversos grados de síntomas de deficiencia de cortisol o presentarse con una crisis suprarrenal potencialmente mortal ( figura 4 ). El diagnóstico clínico de GI-AI parece ser difícil, ya que la mayoría de los pacientes informan de múltiples síntomas en el momento del diagnóstico y el 66% de los pacientes necesita ver a más de un médico para hacer el diagnóstico de GI-AI. 159 GI-AI generalmente tiene una presentación menos dramática que la insuficiencia suprarrenal primaria; El colapso circulatorio agudo y las anomalías electrolíticas son poco frecuentes porque se conserva la secreción de mineralocorticoides ( fig. 1 , panel superior). 1 14Los síntomas como la fatiga y el dolor abdominal son inespecíficos y su aparición puede ser insidiosa y atribuirse erróneamente a otras causas oa la enfermedad para la que se recetaron glucocorticoides. 14 162 163 164 En los niños, el retraso en el crecimiento, la reducción de la altura final y la hipoglucemia inexplicable pueden ser signos de GI-AI y deben impulsar una evaluación de la función suprarrenal. 76 153 165 Los pacientes con GI-AI no tratados pueden ser más susceptibles a infecciones y recuperarse más lentamente que aquellos con función suprarrenal normal; esta podría ser otra señal de advertencia en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma tratados con glucocorticoides. 153
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| Figura 4 Insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides y crisis suprarrenal Los pacientes que presentan signos y síntomas de exceso de cortisol debido al uso de glucocorticoides (síndrome de Cushing iatrogénico) han tenido una exposición sistémica marcada y se debe suponer que tienen un HPAA totalmente suprimido ( fig. 4 ). El síndrome de Cushing iatrogénico puede ocurrir con cualquier formulación de glucocorticoides y puede tardar varios meses en resolverse después de que se reduce la dosis de glucocorticoides. 87 158 166 |
Enfoques para la reducción gradual de glucocorticoides
El objetivo de la terapia con glucocorticoides es el tratamiento más corto con la dosis efectiva más baja ( recuadro 2). La reducción gradual de glucocorticoides y la eventual interrupción en pacientes tratados con glucocorticoides exógenos requieren la consideración de varios aspectos de la atención de los pacientes. El primero se relaciona con la razón original de la terapia con glucocorticoides exógenos. Si se prescribe para una afección crónica (por ejemplo, artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria intestinal), esta puede recaer después de suspender los glucocorticoides. Es necesaria una estrecha colaboración con el equipo médico para garantizar que el paciente pueda interrumpir los glucocorticoides y que el trastorno subyacente esté en remisión o bien controlado con una terapia alternativa sin glucocorticoides. En segundo lugar, los síntomas relacionados con la abstinencia de glucocorticoides deben anticiparse y requieren un enfoque cuidadoso. En tercer lugar,
Recomendaciones para reducir el riesgo de insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides
Administración sistémica de glucocorticoides (incluida la oral)
Siempre que sea posible, use la dosis efectiva más baja de glucocorticoides durante el período de tiempo más corto.
Siempre que sea posible, favorezca la dosificación una vez al día cuando utilice glucocorticoides de acción intermedia y prolongada (p. Ej., Prednisona, prednisolona, dexametasona)
Siempre que sea posible, evite la administración de glucocorticoides antes de acostarse *
No reduzca los glucocorticoides si el ciclo de tratamiento es <2 semanas. El riesgo de supresión del eje HPAA en tales casos es bajo y los glucocorticoides pueden suspenderse de forma abrupta. Si el tratamiento se prolonga más de 2 semanas, aumenta el riesgo de supresión de HPAA
Glucocorticoides inhalados
Siempre que sea posible, use la dosis efectiva más baja de glucocorticoides durante el período de tiempo más corto.
Use espaciadores y enjuague bucal para reducir la absorción sistémica a través del tracto gastrointestinal.
Glucocorticoides intraarticulares
Siempre que sea posible, reducir el número de inyecciones y espaciar la administración de glucocorticoides intraarticulares †
Siempre que sea posible, evite las inyecciones simultáneas de múltiples articulaciones.
Use la dosis efectiva más baja de glucocorticoides
Favorecer el hexacetónido de triamcinolona sobre el acetónido de triamcinolona debido a su mayor tiempo de residencia en la articulación (menor riesgo de absorción sistémica)
HPAA = eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal.
* Excluidas las formulaciones de liberación modificada (p. Ej., Prednisona de liberación modificada).
† Basado en evidencia de muy baja calidad y experiencia personal, el riesgo de insuficiencia suprarrenal sostenida inducida por glucocorticoides es mayor en pacientes que reciben múltiples inyecciones de glucocorticoides, especialmente si se trata de un período corto de tiempo. Se debe considerar que los pacientes tienen un riesgo de moderado a alto de insuficiencia suprarrenal sostenida inducida por glucocorticoides si reciben> 3 inyecciones en el transcurso de un año. No obstante, se observa supresión suprarrenal transitoria en> 50% de los pacientes hasta 2 meses después de la inyección intraarticular de glucocorticoides. Los profesionales de la salud deben educar a los pacientes para que notifiquen los signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal, especialmente durante los primeros 2 meses después de la inyección.
Consideraciones para la reducción gradual de glucocorticoides
No se ha explorado la mejor opción de glucocorticoide para usar durante la reducción gradual de glucocorticoide. Sin embargo, las diferencias en la farmacocinética y la potencia de varios glucocorticoides probablemente influyan tanto en el síndrome de abstinencia de glucocorticoides (GWS) como en la rapidez de la recuperación de HPAA. 167 La dosis de glucocorticoides y la reducción gradual no están estandarizadas, lo que genera diferencias significativas en la práctica. Los regímenes de reducción progresiva informados se basan en pruebas de muy baja calidad. 168 En varios estudios que investigaron el efecto de diferentes tipos y dosis de terapia con glucocorticoides sobre la duración de la recuperación de HPAA y / o GWS, la evidencia no fue concluyente. 169 170 171
Los enfoques para la reducción gradual de glucocorticoides deben incluir la consideración de la duración del uso de glucocorticoides suprafisiológicos, la dosis promedio utilizada durante este período, las manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing iatrogénico, el estado funcional general y el riesgo de recaída del trastorno subyacente que se trató con glucocorticoides ( recuadro 3 ). Se encontró que los protocolos de puesta a punto rápida eran menos efectivos que una puesta a punto estándar para mantener la remisión. 172La experiencia previa del paciente con la puesta a punto de glucocorticoides y GWS también puede orientar la agresividad de la puesta a punto. En ausencia de estudios bien diseñados que evalúen enfoques para la reducción gradual de glucocorticoides, se necesita un enfoque individualizado para cada paciente. Dado que la mayoría de los pacientes reciben tratamiento con predniso (lo) ne o dexametasona, sugerimos la conversión a una terapia con predniso (lo) ne que se toma una vez al día por la mañana lo antes posible. La reducción inicial rápida de glucocorticoides de incrementos semanales de 5 a 10 mg hasta 20 mg al día suele ser posible para los pacientes que toman predniso (lo) ne a> 20 a 40 mg por día. Posteriormente, se necesita una reducción mucho más lenta para la mayoría de los pacientes, que incluye una disminución semanal-mensual de predniso (lo) ne de 1-2,5 mg para evitar GWS grave ( recuadro 3). Todos los pacientes deben recibir asesoramiento exhaustivo sobre los síntomas del GWS y se les debe proporcionar un plan para el tratamiento del GWS grave. El plan de manejo incluye medidas de apoyo y una recomendación para aumentar gradualmente los glucocorticoides hasta la dosis más reciente asociada con los síntomas que fueron tolerables.
Abordaje de la reducción gradual de glucocorticoides y tratamiento de la insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides
Educación del paciente (ver figura 2 )
Educación sobre síntomas y manejo de GWS
Educación sobre los síntomas y el manejo de GI-AI
Educación del proveedor (ver figura 2 )
Recomendaciones escritas en la historia clínica y carta del paciente sobre el manejo de la insuficiencia de glucocorticoides y suprarrenales
Consideraciones para la reducción gradual de glucocorticoides
Duración del uso de glucocorticoides y dosis promedio de glucocorticoides (ver cuadro 1 y tabla 1 )
Experiencia previa con reducción progresiva de glucocorticoides
Estado funcional
Riesgo de recaída del trastorno subyacente que requirió tratamiento con glucocorticoides
Evitación de la administración de glucocorticoides por la tarde / noche
Disminución inicial rápida de glucocorticoides
Para pacientes con una dosis diaria promedio de glucocorticoides de:
o PED> 40 mg al día: disminuya la dosis diaria de glucocorticoides en incrementos semanales de 5-10 mg hasta que PED 20 mg al día
o PED 20-40 mg al día: disminuya la dosis diaria de glucocorticoides en incrementos semanales de 5 mg hasta que PED 20 mg al día
o PED 10-20 mg al día: siga las recomendaciones de reducción gradual de glucocorticoides
Para los pacientes que toman predniso (lo) ne dos veces al día, o dosis de la noche, cambie predniso (lo) ne a una vez al día, por la mañana
Para los pacientes que toman dexametasona, cambie a dosis equivalente de predniso (lo) ne
Disminución progresiva lenta de glucocorticoides
(Tenga en cuenta que la disminución y la frecuencia de la disminución de glucocorticoides se pueden adaptar de acuerdo con la gravedad del GWS).
Para pacientes en transición después de la reducción gradual inicial rápida de glucocorticoides o pacientes que toman PED ≤20 mg al día:
o PED 10-20 mg al día: disminuya la dosis diaria de glucocorticoides en reducciones semanales de 1-2,5 mg hasta 10 mg al día. Si GWS severo, considere disminuciones bimensuales
o PED 5-10 mg al día —disminuir en decrementos semanales de 1 mg hasta 5 mg al día. Si se trata de un GWS grave, considere disminuciones bimensuales o incluso mensuales
o PED 5 mg al día *: no suspenda ni disminuya los glucocorticoides hasta que se haya documentado la recuperación de HPAA. Considere cambiar a hidrocortisona 20 mg (15 al despertar, 5 mg al mediodía) si la recuperación de HPAA se retrasa
Evaluación de la recuperación de HPAA (ver figura 3 )
Momento de la reevaluación : debe realizarse solo después de alcanzar PED 5 mg o una dosis de reemplazo de hidrocortisona (p. Ej., 15 mg por la mañana, 5 mg por la tarde) durante 1-4 semanas.
Frecuencia de reevaluación: cada 2-3 meses. Si la HPAA no se ha recuperado durante 1-2 años, considere la posibilidad de reevaluar cada 3-6 meses.
Pruebas: la evaluación debe realizarse por la mañana, 24 horas después de la terapia con glucocorticoides con las siguientes pruebas:
Cortisol sérico matutino
Pruebas adicionales a considerar (solo si los resultados de cortisol matutino son indeterminados)
o Prueba de estimulación de ACTH sintética
o Prueba de metirapona durante la noche (cuando esté disponible)
o Prueba de tolerancia a la insulina (muy raramente)
Manejo de pacientes con GC-AI establecido (ver figura 2 )
Médico
Evaluación clínica periódica de síntomas y signos de reemplazo excesivo o insuficiente de glucocorticoides
Evaluación bioquímica periódica de la recuperación de HPAA
Asegúrese de que el paciente tenga suministros óptimos (glucocorticoide oral, inyectables)
Asesoramiento al paciente sobre la terapia con glucocorticoides, situaciones especiales (trabajo por turnos, embarazo, diabetes mellitus concomitante, actividad física excesiva), reglas para los días de enfermedad
Paciente
Terapia crónica de reemplazo de glucocorticoides:
o Hidrocortisona (p. ej., 15 mg al despertar, 5 mg 6-8 horas después), o
o Predniso (lo) ne 4-5 mg al despertar
o Consulte la sección "Tratamientos emergentes" para conocer las preparaciones novedosas.
Reglas de los días de enfermedad:
o Regla 1 del día de enfermedad: dosis diaria doble o triple de glucocorticoides orales durante una enfermedad que requiere reposo en cama y / o antibióticos o que se asocia con fiebre alta (> 38 ° C) hasta la recuperación. Duplique o triplique la dosis el día de cualquier procedimiento / cirugía menor que no requiera ayuno (p. Ej., Procedimientos que requieran anestesia local y extracción de dientes)
o Regla 2 para los días de enfermedad †: autoinyectarse glucocorticoides cuando no puede tomar glucocorticoides por vía oral (p. ej., gastroenteritis aguda), durante una enfermedad grave, después de un traumatismo importante y si el paciente está confundido, somnoliento o inconsciente. Además, autoinyecte glucocorticoides como preparación para la cirugía y los procedimientos que requieran anestesia general, durante el ayuno prolongado (p. Ej., Preparación para la colonoscopia) y al inicio de la crisis suprarrenal. Ejemplos de dosis inyectables recomendadas en adultos: hidrocortisona 50 mg cada 6 horas, dexametasona 4 mg / 24 horas, metilprednisolona 40 mg / 12 horas. Si el paciente ingresa en el hospital, se debe preferir la infusión continua de hidrocortisona a la administración intermitente en bolo.
Use pulsera / collar de alerta médica
Lleve una tarjeta / carta de esteroides que describa la gestión de GC-AI
Siéntete cómodo con la gestión de GC-AI
Practique las inyecciones de glucocorticoides
Comunicarse con otros miembros del equipo médico con respecto a GC-AI
ACTH = hormona adrenocorticotrópica; HPAA = eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal; GC-AI = insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides; GWS = síndrome de abstinencia de glucocorticoides; PED = dosis equivalente de prednisolona.
* Se puede considerar una disminución adicional de la dosis de glucocorticoides <5 mg de DEP en un subconjunto de pacientes para acelerar la recuperación de la función suprarrenal (es decir, 4 mg o incluso 3 mg de DEP). Por el contrario, un subconjunto de pacientes puede lograr la recuperación de la función suprarrenal con una DEP más alta (es decir, 6-7,5 mg de DEP).
† Todos los pacientes con GI-AI y sus familiares / parejas deben recibir la educación adecuada y una demostración de la inyección de glucocorticoides.
Síndrome de abstinencia de glucocorticoides
GWS es una reacción de abstinencia que puede ocurrir durante la disminución gradual de glucocorticoides debido a una dependencia desarrollada de concentraciones suprafisiológicas de glucocorticoides. 173 La fisiopatología de GWS es multifactorial y probablemente esté mediada por la supresión de la hormona liberadora de corticotropina, el sistema noradrenérgico y dopaminérgico central, la disminución de péptidos relacionados con pro-opiomelanocortina debido a la supresión crónica de HPAA y el aumento de citocinas (interleucina 6, factor de necrosis tumoral α ) y prostaglandinas. 173 174 175Los pacientes que reducen gradualmente los glucocorticoides a menudo se sienten mal incluso cuando siguen tomando dosis suprafisiológicas pero inferiores a las dosis habituales de glucocorticoides. Los síntomas pueden incluir anorexia, náuseas, emesis, letargo, somnolencia, artralgia, mialgia, febrícula, hipotensión postural y síntomas psiquiátricos (principalmente depresión, ansiedad y ataques de pánico). 173 176 GWS puede durar meses y los pacientes informan de mala calidad de vida y bienestar. 170 176El GWS no se reconoce como una entidad separada, en parte debido a la superposición de los síntomas de GWS con los de la insuficiencia suprarrenal y posiblemente el trastorno subyacente para el que se prescribieron inicialmente los glucocorticoides. Cuando los médicos y los pacientes no reconocen al GWS como una entidad separada, el proceso de recuperación puede ser difícil y prolongado, especialmente si las dosis de glucocorticoides se incrementan innecesariamente. En las pruebas publicadas hasta el momento, se ha puesto muy poco énfasis en la evaluación de la gravedad de GWS durante la reducción gradual de glucocorticoides. En un estudio retrospectivo de pacientes sometidos a cirugía curativa por hipercortisolismo endógeno, se notificó GWS en el 67% de los pacientes y se asoció con la gravedad del exceso de cortisol antes de la cirugía. 170
Evaluación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal
La recuperación de la HPAA debe evaluarse solo en pacientes que toman una dosis equivalente de prednisolona no superior a 5 mg al día. Es probable que la recuperación de HPAA ocurra más rápidamente si el paciente cambia a hidrocortisona (glucocorticoide de acción corta) en lugar de predniso (lo) ne ( recuadro 1); sin embargo, no se han realizado estudios comparativos. La recuperación de HPAA es poco probable en pacientes tratados con glucocorticoides de acción prolongada, como la dexametasona. En un paciente que se somete a una reducción gradual de glucocorticoides, nuestro enfoque es evaluar la recuperación de HPAA una vez que el paciente se trata con dosis equivalentes de prednisolona de 5 mg durante al menos una a cuatro semanas y reevaluar cada tres meses hasta que se produzca la recuperación. En pacientes con GI-AI que dura más de uno a dos años, la reevaluación puede extenderse a cada seis a 12 meses. Se pueden usar varios enfoques para la evaluación de HPAA, todos realizados después de 24 horas sin ningún tratamiento con glucocorticoides que no sea dexametasona. Estos incluyen más comúnmente la medición de las concentraciones de cortisol matutino, pruebas de estimulación de ACTH sintética y, con menos frecuencia,figura 3 ).
En un estudio reciente de pacientes que se recuperaban de hipercortisolismo endógeno, un cortisol matutino ≥ 270 nmol / L (10 µg / dL) no se asoció con síntomas notificados de GWS o episodios de crisis suprarrenal y, por lo tanto, podría servir como un enfoque simple para la evaluación de HPAA. 170 Otro gran estudio de pacientes a los que se les realizó una prueba de estimulación con ACTH sintética para evaluar el GI-AI también sugirió que las mediciones de cortisol por la mañana pueden reemplazar las pruebas dinámicas, con cortes de cortisol de 221 y 347 nmol / L que muestran una sensibilidad del 86% y 95%, respectivamente. 55
En particular, la interpretación precisa de las concentraciones de cortisol puede ser un desafío. Las concentraciones de cortisol matutino varían según el ritmo circadiano individual y los ensayos utilizados para las mediciones. Además, las concentraciones de cortisol total pueden elevarse durante el embarazo y en pacientes que usan estrógenos orales, debido a concentraciones más altas de globulina transportadora de cortisol. 177 Por el contrario, las concentraciones totales de cortisol pueden disminuir en pacientes con niveles bajos de albúmina y globulina transportadora de cortisol, como en la cirrosis o enfermedad crítica. 178 179Además, las concentraciones de cortisol varían según los ensayos utilizados. Por ejemplo, en un gran estudio de pacientes sometidos a pruebas de estimulación con ACTH sintética, el cortisol basal que excluyó la insuficiencia suprarrenal varió entre 336 y 506 nmol / L cuando se midió mediante tres inmunoensayos diferentes. 180 Estas circunstancias especiales y la variabilidad del ensayo deben tenerse en cuenta al interpretar los valores de corte de cortisol ( fig. 3 ).
La prueba de tolerancia a la insulina se considera tradicionalmente la prueba dinámica estándar de referencia para la insuficiencia suprarrenal secundaria, pero rara vez se necesita para el diagnóstico de GI-AI. 181 182 183 Tanto la prueba de estimulación de ACTH en dosis alta como en dosis baja se pueden utilizar para hacer el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal. 184 Sin embargo, el rendimiento de ambas pruebas es subóptimo en la insuficiencia suprarrenal secundaria, con una alta tasa de resultados falsos negativos (sensibilidad del 64-83%). 185La prueba de estimulación nocturna con metirapona también se puede utilizar para evaluar la HPAA. La metirapona inhibe la conversión de 11-desoxicortisol en cortisol, con la consiguiente estimulación de ACTH y acumulación de 11-desoxicortisol. Se informó que la prueba de estimulación nocturna con metirapona tenía un rendimiento similar a la prueba de tolerancia a la insulina y un rendimiento superior a las pruebas de estimulación con ACTH. 186 187 188 El uso de metirapona durante la noche está limitado por la disponibilidad de los análisis de metirapona y 11-desoxicortisol.
Manejo de la insuficiencia suprarrenal inducida por glucocorticoides
La recuperación de HPAA en pacientes con GI-AI puede llevar meses o años. 20 Es probable que los pacientes que toman dosis más altas de glucocorticoides durante más tiempo, aquellos con un índice de masa corporal más bajo y aquellos con características de síndrome de Cushing iatrogénico tarden más en recuperarse. 170 Una proporción de pacientes puede desarrollar GI-IA crónica o permanente. Como se informó en una revisión sistemática de GI-AI, el 15% de los pacientes puede tener GI-AI persistente cuando se reevalúa tres años después de la interrupción de la terapia suprafisiológica con glucocorticoides, y es posible que el 2-7% de los pacientes nunca recupere la función suprarrenal. 20 189 190
En un estudio de encuesta reciente que incluyó a 179 pacientes con GI-AI, los pacientes informaron una mediana de edad al momento del diagnóstico de 54 años y una mediana de duración de GI-AI de tres años. 159Uno de cada cinco pacientes con GI-AI informó que no estaba al tanto del diagnóstico. En particular, en comparación con otras causas de insuficiencia suprarrenal, los pacientes con GI-AI tenían más probabilidades de informar dificultades con el manejo y menos probabilidades de tener glucocorticoides inyectables disponibles en casa o de usar equipo de alerta médica. A pesar de tomar una dosis diaria más alta de glucocorticoides, más pacientes con GI-AI informaron síntomas debido a un reemplazo insuficiente (fatiga, náuseas). Un mayor número de pacientes con GI-AI necesitaron esteroides en dosis de estrés. Al buscar atención en un entorno de emergencia, los pacientes con GI-AI tenían aproximadamente dos veces menos probabilidades de recibir la atención adecuada que aquellos con otras causas de insuficiencia suprarrenal. En general, el 59% de los pacientes con GI-AI informaron de mala salud general. 159Estos datos reflejan el hecho de que los pacientes con GI-AI tienen menos probabilidades de recibir una educación adecuada sobre la insuficiencia suprarrenal que otros pacientes, posiblemente debido a la falta de conciencia y la creencia de que el problema es temporal.
Todos los pacientes con riesgo de o con GI-AI establecida deben recibir una educación adecuada ( fig. 2 ). Se debe prestar especial atención a aumentar la conciencia del paciente (incluidos los medicamentos de venta libre que contienen glucocorticoides e inyecciones de glucocorticoides intraarticulares), las medidas dirigidas a la prevención de la crisis suprarrenal y las reglas de los días de enfermedad ( recuadro 3 ). Esto incluye asesoramiento sobre la terapia con glucocorticoides, situaciones especiales que pueden requerir la adaptación de la terapia con glucocorticoides ( recuadro 3 ), el uso de terapia con glucocorticoides inyectables y los signos y síntomas de reemplazo excesivo e insuficiente, incluidos los de crisis suprarrenal ( tabla 2).). Los pacientes con GI-AI deben recibir una educación adecuada independientemente de la duración proyectada de la insuficiencia suprarrenal.
La terapia crónica con glucocorticoides consiste más comúnmente en hidrocortisona dos veces al día o predniso (lo) ne una vez por la mañana. En ausencia de un biomarcador confiable, la evaluación clínica periódica garantizará que la dosis se individualice según las necesidades del paciente. Las pautas sugieren hidrocortisona dos o tres veces al día como un esquema de reemplazo válido en pacientes con insuficiencia suprarrenal para imitar el ritmo fisiológico del cortisol. 191 Esta también es una opción apropiada para GI-AI y debe considerarse especialmente cuando los pacientes se quejan de síntomas de abstinencia de glucocorticoides; sin embargo, postulamos que evitar la exposición a la hidrocortisona al final de la tarde mediante la administración dos veces al día podría acelerar la recuperación de la secreción de ACTH por retroalimentación negativa.
En pacientes adultos con crisis suprarrenal en un entorno hospitalario, el modo de tratamiento preferible es la inyección en bolo de 100 mg de hidrocortisona seguida de la infusión intravenosa de 100 mg de hidrocortisona cada 24 horas. 192 Los niños con crisis suprarrenal deben ser tratados con una dosis más baja de hidrocortisona dependiendo de su peso, generalmente una inyección en bolo de 25-50 mg seguida de una infusión de 50-100 mg de hidrocortisona cada 24 horas. Cuando se observe una mejoría clínica, la hidrocortisona debe convertirse en administración oral a una dosis mayor (generalmente el doble de la dosis diaria habitual) y reducir gradualmente al régimen habitual. 191 193 194 195
Tratamientos emergentes
El HPAA y la sensibilidad periférica a los glucocorticoides siguen un ritmo circadiano, lo que puede afectar la respuesta de retroalimentación negativa. 196 197 glucocorticoides liberación modificada Novel se han diseñado ya sea como terapia inmunosupresora para reflejar el aumento de la mañana cortisol y mejorar los resultados clínicos (por ejemplo, prednisona de liberación modificada en pacientes con artritis reumatoide) o la terapia de reemplazo para reproducir el ritmo cortisol circadiano en pacientes con establecido adrenal insuficiencia (por ejemplo, hidrocortisona de liberación modificada). 197 198Potencialmente, estas formulaciones de liberación modificada podrían reducir el riesgo de insuficiencia suprarrenal y promover la recuperación de la función suprarrenal en pacientes expuestos a glucocorticoides, pero se necesita más investigación en esta área. No se están realizando ensayos de intervención en pacientes con GI-AI.
Pautas
Existe una guía clara sobre la prevención y el manejo de emergencia de los pacientes con insuficiencia suprarrenal confirmada o sospechada, incluida la educación del paciente, las reglas para los días de enfermedad y el manejo de la crisis suprarrenal. 21 194 A nuestro leal saber y entender, sin embargo, faltan directrices que se centren específicamente en GI-AI. Teniendo en cuenta el uso generalizado de glucocorticoides en diferentes dosis y formulaciones para una gran cantidad de afecciones en múltiples especialidades, el hecho de que las recomendaciones de varias sociedades médicas no cubren completamente o difieren en términos de quién está en riesgo de GI-AI, cuando el glucocorticoide la terapia puede interrumpirse, y no es de extrañar cómo hacerlo. 191 194 Aunque la decisión de suspender los glucocorticoides está claramente relacionada con la enfermedad subyacente, la falta de un consenso multidisciplinario sobre la estratificación de los pacientes según su riesgo de desarrollar GI-AI y el manejo de la reducción gradual de glucocorticoides y GI-AI probablemente se asocia con resultados subóptimos .
Conclusión
Los pacientes expuestos a glucocorticoides exógenos corren el riesgo de desarrollar GI-AI, que debe reconocerse, anticiparse y tratarse de manera óptima con prontitud. Los pacientes tratados con altas dosis de glucocorticoides durante más tiempo pueden desarrollar GWS grave cuando se reduce el tratamiento. La reducción gradual de glucocorticoides individualizada puede ayudar con los síntomas de abstinencia de glucocorticoides y una recuperación eventual más rápida de la función suprarrenal. Todo paciente con GI-AI debe recibir una educación óptima sobre el manejo de la insuficiencia suprarrenal, incluido el manejo de la terapia con glucocorticoides durante una enfermedad. Es necesario desarrollar pautas para cubrir las lagunas en el tratamiento de los pacientes tratados con glucocorticoides crónicos para crear conciencia sobre GI-AI y GWS y proporcionar recomendaciones claras que se puedan aplicar en el entorno interdisciplinario.
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