Review Fiebre por Medicamentos

 INTRODUCCIÓN

Los médicos son universalmente conscientes de que los medicamentos pueden causar fiebre, aunque no se dispone de datos fiables sobre la incidencia. La fiebre puede ser la única manifestación en el 3 al 5 por ciento de las reacciones adversas a los medicamentos [ 1,2 ]. El riesgo de desarrollar fiebre por medicamentos aumenta con la cantidad de medicamentos recetados, especialmente en pacientes adultos mayores.

El reconocimiento de la fiebre medicamentosa es clínicamente importante. El hecho de no reconocer la relación etiológica entre un fármaco y la fiebre a menudo tiene consecuencias no deseadas que incluyen pruebas adicionales, terapia innecesaria y estadías hospitalarias más prolongadas.

DEFINICIÓNA los efectos de esta discusión, la fiebre medicamentosa es un trastorno caracterizado por fiebre que coincide con la administración de un medicamento y desaparece después de la suspensión del medicamento, cuando no hay otra causa de la fiebre evidente después de una historia clínica cuidadosa, examen físico y investigación de laboratorio [ 3 ].

Se han utilizado otras definiciones, como "la respuesta febril a un fármaco sin manifestaciones cutáneas" [ 4 ], pero en nuestra opinión, son demasiado restrictivas. Los datos sobre la fiebre medicamentosa se derivan en gran medida de cientos de informes de casos únicos y algunas series pequeñas. No hay ensayos controlados sobre este tema y el sesgo de información puede distorsionar significativamente la opinión.

MECANISMOSLos mecanismos de la fiebre medicamentosa son múltiples y, en muchos casos, se comprenden de manera deficiente o incompleta. Sin embargo, la mayoría de las autoridades clasifican las fiebres relacionadas con las drogas en cinco categorías amplias [ 1,2,4-6 ]:

●Reacciones hipersensibles

●Reacciones idiosincrásicas

●Reacciones que son extensiones directas de la acción farmacológica del fármaco.

●Mecanismos termorreguladores alterados

●Reacciones que están directamente relacionadas con la administración del fármaco.

Hipersensibilidad  : la  hipersensibilidad es la causa más común de fiebre medicamentosa [ 1-5,7 ]. Los fármacos o sus metabolitos pueden interactuar con el sistema inmunológico humano y provocar cualquiera de las reacciones de hipersensibilidad a través de la mediación de inmunoglobulinas, la formación de complejos circulantes de antígeno-anticuerpo o la estimulación de las respuestas de las células T y B [ 8,9 ]. Cualquier episodio puede involucrar múltiples determinantes y mecanismos antigénicos.

Las reacciones de hipersensibilidad inducidas por fármacos clínicamente importantes se producen debido a reacciones de hipersensibilidad inmediata (tipo I, reacciones mediadas por IgE, como la anafilaxia) y reacciones de tipo retardado (tipo IV, reacciones mediadas por células T) [ 8 ]. Se han propuesto varias hipótesis, incluida la hipótesis del hapteno y la hipótesis de las interacciones farmacológicas (pi), para explicar los mecanismos subyacentes de las reacciones de tipo retardado.

se han descrito predisposiciones genéticas a la hipersensibilidad a los fármacos. Por ejemplo, HLA-B * 57: 01 está asociado con hipersensibilidad a abacavir , y se recomienda la prueba de este genotipo antes de usar abacavir [ 10,11 ] Se ha descrito fiebre farmacológica debida a la predisposición genética para fármacos como la carbamazepina , el alopurinol y el misoprostol , un análogo de prostaglandina utilizado para el tratamiento de la hemorragia posparto y la interrupción del embarazo [ 8,9,11]. Sin embargo, las pruebas farmacogenéticas para estos y la mayoría de los otros agentes no están disponibles de forma rutinaria.

Las infecciones virales, en particular la infección por VIH, también pueden aumentar el riesgo de hipersensibilidad a los medicamentos [ 2 ]. Otras infecciones virales asociadas con un mayor riesgo de hipersensibilidad al fármaco son el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr y el virus del herpes humano 6 [ 12 ].

Asociaciones con agentes específicos  :  aunque prácticamente cualquier fármaco es capaz de causar fiebre a través de un mecanismo de hipersensibilidad, las siguientes clases de fármacos merecen una mención especial.

Anticonvulsivos  : los  anticonvulsivos aromáticos como la carbamazepina y la fenitoína , el fenobarbital y la primidona son causas importantes de fiebre medicamentosa [ 13-17 ]. La incidencia estimada es de una reacción por cada 5000 pacientes tratados [ 18 ]. La fiebre generalmente comienza de cinco a seis días después del inicio del medicamento y puede estar acompañada de una enfermedad que se asemeja a la mononucleosis infecciosa o incluso a un síndrome similar al linfoma. Cuando se suspende el fármaco, la resolución de la fiebre y la linfadenopatía puede ser lenta, y puede tardar de dos a seis semanas.

Los anticonvulsivos también están asociados con el síndrome de reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). 

Minociclina  : la  minociclina es un agente antimicrobiano ampliamente utilizado y se utiliza como terapia a largo plazo para determinadas indicaciones. Se han notificado varias reacciones febriles con minociclina; estos suelen ir acompañados de eosinofilia y también pueden estar asociados con afectación de articulaciones, pulmones, hígado y piel [ 19-22 ]. En la mayoría de estos informes, los pacientes tomaron minociclina durante muchos meses o años antes de que ocurriera la reacción; esto puede hacer que se pase por alto el fármaco como la causa de la fiebre.

Otros agentes antimicrobianos  : los  antimicrobianos, junto con los antipiréticos, son los medicamentos más comunes que se recetan para las enfermedades febriles; Los agentes antimicrobianos también son la causa más común de fiebre medicamentosa, y representan aproximadamente un tercio de los episodios [ 23 ]. Esto se aplica especialmente a los betalactámicos, sulfonamidas y nitrofurantoína [ 23 ]. Los pacientes con fibrosis quística tienen una incidencia desproporcionadamente alta de fiebre asociada a antibióticos, en particular con piperacilina e imipenem-cilastatina [ 24 ].

La fiebre medicamentosa debida a un agente antimicrobiano puede causar confusión clínica; La recurrencia de la fiebre en un paciente que ha pospuesto el tratamiento antimicrobiano para una infección puede malinterpretarse como una recaída de la infección original.

Alopurinol  : la  hipersensibilidad al alopurinol es una complicación rara pero grave que pone en peligro la vida del uso prolongado de alopurinol. Se debe considerar una reacción al alopurinol en el diagnóstico diferencial de fiebre en pacientes que toman este medicamento. Las reacciones al alopurinol se asocian con diversas reacciones cutáneas graves que van desde el síndrome de hipersensibilidad al alopurinol, DRESS, hasta el síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica. La fiebre está presente con todas estas manifestaciones [ 25 ]. Se ha observado que estas reacciones ocurren hasta ocho a nueve semanas (mediana de tres semanas) después de comenzar con alopurinol [ 26 ].

Se debe evitar el alopurinol en personas con el genotipo HLA-B * 58: 01, que aumenta el riesgo de reacción al fármaco alopurinol; esta asociación se ha observado en ciertos grupos étnicos de Asia oriental [ 26 , 27 ]. Otros factores de riesgo de reacción al alopurinol incluyen altas dosis, acumulación de fármacos, insuficiencia renal y / o uso concomitante de diuréticos [ 25,27 ].

Heparina  : lasheparinas , incluidas las heparinas de bajo peso molecular, son una causa poco frecuente de fiebre medicamentosa [ 28,29 ]. La fiebre inducida por heparina puede ser particularmente difícil de diagnosticar en pacientes en estado crítico o posoperatorios que a menudo reciben el fármaco para la profilaxis contra la tromboembolia.

Inhibidores inmunes de punto de control  -  inhibidores de punto de control inmunes, como pembrolizumab y nivolumab , y anti CTLA--4 anticuerpos, tales como ipilimumab , son anticuerpos que se dirigen a la programada receptor de muerte celular 1 muerte-ligando celular (PD-1) / programado 1 (PDL -1) y se utilizan para el tratamiento de ciertos cánceres [ 30 ]. Estos anticuerpos producen una variedad de respuestas inmunomediadas (células T) que no solo tienen efectos antitumorales, sino que también pueden provocar una variedad de eventos adversos, como fiebre, neumonitis, erupción cutánea y fatiga [ 31 ]. Estos se discuten en detalle en otra parte. 

iebre debido a una reacción idiosincrásica  -  reacciones a fármacos febril idiosincrásicas son una categoría heterogénea de las fiebres inducidas por fármacos. Estas reacciones incluyen síndromes impredecibles y trastornos genéticos, y existe cierta superposición con los fenómenos de hipersensibilidad.

Hipertermia maligna  -  La hipertermia maligna es un evento raro pero dramática caracterizada por la aparición súbita de fiebre superior a 40 ° C, rigidez muscular, acidosis metabólica, y la inestabilidad hemodinámica durante la anestesia general [ 32,33 ]. La mayoría de los episodios de hipertermia maligna se han desencadenado por agentes despolarizantes de los músculos, como la succinilcolina , y anestésicos inhalados, como el halotano. Por lo general, se observa con la tercera exposición al agente provocador, pero puede ocurrir con la exposición inicial [ 34 ]. Es fundamental reconocer este síndrome porque la intervención y el tratamiento tempranos pueden salvar vidas.

La predisposición a la hipertermia maligna se hereda como un rasgo autosómico dominante en el 50 por ciento de los casos y puede afectar a cualquier grupo étnico. Es más común en hombres que en mujeres y más común en niños menores de 15 años. El defecto principal es una mutación en el gen del receptor de rianodina del músculo esquelético (RyR1), que es un canal de calcio que se encuentra en el retículo sarcoplásmico.

El síndrome neuroléptico maligno  -  El síndrome neuroléptico maligno (NMS) se caracteriza por fiebre alta, rigidez muscular, alteraciones y fluctuante estado mental, y disautonomías [ 33,35,36 ]. La hipertermia es el resultado del aumento de la actividad metabólica de los miocitos y de la termorregulación hipotalámica alterada.

Se han incriminado más de 25 drogas diferentes, entre las que destacan los tranquilizantes principales, como el haloperidol ; todos los fármacos implicados son agentes que reducen la dopamina del sistema nervioso central. La probabilidad de desarrollar SNM está directamente relacionada con la potencia antidopaminérgica y la dosis del agente neuroléptico [ 34 ].

La abstinencia brusca de agentes dopaminérgicos, como carbidopa-levodopa , y agonistas de la dopamina , como amantadina , bromocriptina , ropinirol y pramipexol , también puede precipitar NMS. Este tipo de SNM se denomina síndrome de parkinsonismo-hiperpirexia. La reintroducción de estos medicamentos conduce a la resolución de este síndrome [ 37 ].

El SNM se asocia con una mortalidad significativa a menos que se reconozca y se retire el fármaco. El tratamiento del SNM se analiza en detalle en otra parte.

Síndrome de la serotonina  -  síndrome de serotonina es una consecuencia predecible de la actividad agonista exceso de serotonina en 5-HT1A y 5-HT2A receptores central y periférico [ 38 ]. Las características incluyen agitación, confusión, hipertermia e hiperactividad autónoma como diaforesis, taquicardia y alteraciones neuromusculares, que incluyen rigidez, clonus y temblores. Puede precipitarse por el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) solo o en combinación con otros medicamentos, incluidos L-triptófano, dietilamida del ácido lisérgico (LSD), litio , L-dopa, dextrometorfano , tramadol , meperidina y los inhibidores de la monoaminooxidasa. 

Hemólisis secundaria a deficiencia de glucosa-6-fosfato  -  Puede aparecer fiebre en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato cuando fármacos como primaquina , sulfato de quinina , nitrofurantoína o sulfonamidas producen hemólisis y liberación de pirógenos endógenos [ 34 ]. La fiebre es una complicación menor en comparación con la anemia hemolítica inducida por estos fármacos. 

Fiebre como extensión del efecto farmacológico de un fármaco.

●Quimioterapia : el ejemplo más común de fiebre como extensión del efecto farmacológico del fármaco es la fiebre que se observa después de la quimioterapia contra el cáncer [ 39 ]. La necrosis y lisis celular liberan diversas sustancias pirogénicas de las células dañadas; la respuesta inflamatoria resultante también se acompaña de activación de citocinas de la respuesta febril. La fiebre suele comenzar de tres a cuatro días después de la quimioterapia [ 39 ] y puede durar una semana o más. Esta respuesta febril temprana por lo general puede distinguirse de la neutropenia febril, que rara vez se desarrolla antes de la segunda semana después de la quimioterapia.

La fiebre medicamentosa puede ocurrir cuando se utilizan inhibidores de BRAF y combinaciones de inhibidores de BRAF / MEK para el tratamiento del melanoma metastásico. En particular, la combinación de dabrafenib y trametinib causa fiebre en el 40 al 60 por ciento de las personas; el mecanismo es incierto [ 40 ].

●Reacción de Jarisch-Herxheimer con terapia antimicrobiana : la situación paralela con la terapia antimicrobiana es la reacción de Jarisch-Herxheimer. Se cree que la fiebre y la exacerbación transitoria de los síntomas constitucionales son el resultado de la liberación repentina de productos bacterianos de bacterias dañadas o muertas [ 41 ]. Clásicamente, esta reacción se describió después del tratamiento de la sífilis secundaria y terciaria, la brucelosis y la fiebre entérica. También puede ocurrir con el tratamiento de la esquistosomiasis y la tripanosomiasis.

Se han observado reacciones graves de este tipo después del tratamiento de la borreliosis, en particular Borrelia recurrentis , con una tasa de mortalidad de aproximadamente el 5 por ciento.

Clozapina : los pacientes tratados con clozapina pueden desarrollar fiebre debido a sus efectos sobre la modulación inmunitaria, lo que conduce a un aumento de las concentraciones de interleucina-6 y del factor de necrosis tumoral [ 34,42 ]. La fiebre suele ser autolimitada y hay informes de reintroducción del fármaco en una dosis más baja en una fecha posterior [ 43 ].

Fiebre debida a una termorregulación alterada  :  el centro termorregulador del hipotálamo fija y mantiene la temperatura corporal central en torno a los 37 ° C [ 25 ]. El mecanismo fisiológico de termorregulación ocurre a través de la pérdida de calor o la conservación de calor por la interacción entre el hipotálamo y varias partes del sistema nervioso central y periférico (sistema límbico, tronco encefálico, médula espinal, ganglios simpáticos) con información de sensores de temperatura periféricos y centrales. receptores. La fiebre se produce cuando las células del hospedador producen "pirógenos endógenos", incluidas las citocinas interleucina (IL) -1 alfa y -1 beta, factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa y beta e interferón alfa [ 44]. Éstos conducen a elevaciones en los niveles de ciclooxigenasas y prostaglandina E2 local, que median la termoconservación a través del aumento de la actividad muscular (escalofríos), el aumento de la tasa metabólica basal y la vasoconstricción.

Los medicamentos que alteran o modifican uno o todos los mecanismos anteriores pueden causar fiebre. Los ejemplos específicos incluyen:

●Hormona tiroidea exógena: la hormona tiroidea puede aumentar la tasa metabólica y aumentar directamente la producción de calor. Este efecto exógeno puede ocurrir sin tener en cuenta la función tiroidea subyacente [ 6 ].

●Medicamentos con actividad anticolinérgica : tales medicamentos, incluidos los antidepresivos tricíclicos, atropina , antihistamínicos, fenotiazinas y tranquilizantes de butirofenona, pueden causar fiebre al alterar la función hipotalámica central y los mecanismos efectores periféricos detallados anteriormente. Puede producirse una hipertermia marcada cuando estos fármacos se toman en combinación [ 2 , 4, 5 ]. También se han notificado oligohidrosis e hipertermia con el fármaco antiepiléptico zonisamida [ 45 ].

●Agentes simpaticomiméticos : los fármacos como las anfetaminas y la cocaína causan vasoconstricción periférica como resultado de alteraciones en la función hipotalámica central y los mecanismos efectores periféricos. Además, la agitación psicomotora inducida por fármacos puede provocar un aumento de la actividad muscular y una producción secundaria de calor [ 38 ]. Por ejemplo, la 3,4-metilen dioximetanfetamina (MDMA o "éxtasis") tiene propiedades simpaticomiméticas que pueden causar un síndrome agudo potencialmente fatal caracterizado por hipertermia, convulsiones, rabdomiólisis, insuficiencia renal aguda y coagulopatía, especialmente cuando se toma antes de un ejercicio vigoroso. , como bailar. Esta reacción se debe a la liberación de serotonina y comparte las características clínicas del síndrome serotoninérgico [ 46,47 ].

Fármacos que desacoplan la fosforilación oxidativa : las concentraciones tóxicas de salicilatos y el conservante de la madera pentaclorofenol pueden provocar un cortocircuito en el proceso normal de fosforilación oxidativa en las mitocondrias y provocar un exceso de producción de calor e hipertermia. La hipertermia en pacientes con toxicidad por salicilatos es un hallazgo tardío y grave que requiere un tratamiento agresivo como la hemodiálisis [ 38 ]. 

Fiebre asociada con la administración de medicamentos  :  la administración parenteral de ciertos medicamentos puede provocar fiebre directamente.

●Las soluciones que contienen fármacos y líquidos intravenosos pueden contaminarse con endotoxinas u otros pirógenos exógenos [ 23 ]. Estas reacciones de pirógenos se han asociado con equipos de infusión reutilizables [ 23,48 ].

●La fiebre también puede acompañar a una flebitis química causada por la administración de un fármaco (p. Ej., Como con cefalotina o cloruro de potasio ), y puede producirse inflamación local y / o abscesos estériles en los lugares de inyección [ 49 ].

●Algunos fármacos, como la anfotericina B y la bleomicina , tienen propiedades pirogénicas intrínsecas pero poco conocidas

En el pasado, la fiebre a veces era consecuencia de las impurezas de los medicamentos; este fue un problema particular con las formulaciones más antiguas de vancomicina y gentamicina [ 25,50 ].

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

Evaluar otras causas de fiebre  :  la fiebre medicamentosa es generalmente un diagnóstico de exclusión. El diagnóstico diferencial es amplio e incluye todas las demás causas de fiebre, como infección, malignidad, afecciones autoinmunitarias o autoinflamatorias, accidente cerebrovascular, trastornos endocrinos y afecciones asociadas con el consumo de sustancias (p. Ej., Abstinencia de alcohol). El enfoque para la evaluación de la fiebre varía según las características subyacentes del paciente (inmunocompetente frente a inmunodeprimido, en estado crítico frente a paciente ambulatorio, exposiciones específicas o afecciones médicas subyacentes). En algunos casos, la posibilidad de fiebre medicamentosa se evalúa como parte de una evaluación de fiebre de origen desconocido.

Evaluar la probabilidad de fiebre por medicamentos  :  en pacientes hospitalizados, la fiebre por medicamentos puede provocar una hospitalización prolongada y una evaluación extensa y costosa. Como ejemplo, en un estudio grande, cada episodio de fiebre medicamentosa prolongó la estancia hospitalaria en una media de 8,7 días y se asoció con un promedio de 5 hemocultivos y 2,85 estudios radiológicos [ 23 ]. Una revisión detallada de la historia, las características de presentación y los hallazgos de laboratorio pueden revelar pistas potenciales sobre la posibilidad de fiebre medicamentosa y, por lo tanto, evitar la repetición de la evaluación para otras posibles causas de fiebre.

Historial de medicamentos  : se  deben detallar todos los medicamentos actuales del paciente, así como sus dosis y duración de uso. Estos incluyen medicamentos de venta libre, medicamentos a base de hierbas, suplementos y sustancias recreativas.

Aunque cualquier medicamento puede estar asociado con la fiebre, la revisión de la lista de medicamentos debe centrarse en los agentes o clases de medicamentos que están implicados con mayor frecuencia. Éstas incluyen:

-Anticonvulsivos

-Antibioticos (especialmente minociclina , betalactámicos, sulfonamidas, nitrofurantoína )

-Alopurinol

-Terapia contra el cáncer, que incluye quimioterapia e inmunoterapia

-Hormona tiroidea

-Agentes con efecto anticolinérgico

-Agentes simpaticomimeticos

-Neurolépticos (incluida la clozapina )

-Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Un historial previo de fiebre por medicamentos, particularmente con un medicamento relacionado con uno que el paciente está tomando actualmente, debería aumentar la sospecha de fiebre por medicamentos.

Momento de la fiebre  :  el tiempo hasta el inicio de la fiebre medicamentosa puede variar desde unas pocas horas hasta unos meses después de la iniciación del agente causante. Si bien la mayoría de los casos ocurren dentro de las primeras semanas del inicio del fármaco, los médicos deben saber que incluso los medicamentos que el paciente ha estado usando de manera crónica pueden ser causas potenciales de fiebre medicamentosa.

La mediana del tiempo informado hasta el inicio de la fiebre medicamentosa es de unos ocho días después de comenzar la medicación [ 23 ]. Sin embargo, el tiempo típico de aparición varía ampliamente según el fármaco.

Patrón de fiebre  :  el patrón de fiebre y la gravedad del aumento de temperatura en los casos de fiebre por fármacos son variables. Algunas características pueden aumentar la posibilidad de fiebre medicamentosa, pero no son específicas de ella.

●La fiebre agitada (es decir, fiebre continua pero fluctuante que se caracteriza por grandes oscilaciones que no regresan a la temperatura inicial) es el patrón febril más común observado; sin embargo, también pueden producirse fiebres continuas, intermitentes (picos que vuelven a la normalidad en el medio) y remitentes (picos que no vuelven a la normalidad en el medio) [ 3,39 ]. El grado de pirexia puede variar de grado bajo a grado alto y generalmente no influye en el pronóstico [ 4,39 ].

●La bradicardia relativa, en la que la frecuencia del pulso no aumenta como se esperaba con la temperatura, se observa en aproximadamente el 10 por ciento de los casos y, en ocasiones, puede ser un indicio útil de la presencia de fiebre medicamentosa [ 3 ].

Características clínicas asociadas  :  ciertas características clínicas deben suscitar sospechas de fiebre medicamentosa:

●Aspecto general : se debe sospechar fiebre medicamentosa en un paciente que parece y se siente bien y no se da cuenta de la fiebre. Sin embargo, esta presentación no es específica de la fiebre medicamentosa, y los pacientes con fiebre medicamentosa también pueden tener un aspecto enfermizo, sobre todo si tienen complicaciones sistémicas graves.

●Erupción - Se ha informado erupción u otras manifestaciones cutáneas de hipersensibilidad en hasta el 30 por ciento de los pacientes con fiebre medicamentosa [ 6 ]. Sin embargo, la ausencia de exantema no debería disuadir al médico de realizar el diagnóstico de fiebre medicamentosa. En una revisión de 148 episodios de fiebre por fármacos, la erupción se produjo en sólo el 18 por ciento de los casos [ 3 ].

El tipo de exantema varía e incluye eritema, erupciones morbiliformes, urticaria / urticaria, así como reacciones cutáneas graves como pústulas no foliculares, exantema con linfadenopatía y afectación de las mucosas con desprendimiento de la epidermis. La fiebre es un síntoma prodrómico importante de las reacciones cutáneas graves [ 68,69 ].

Anomalías neurológicas, neuromusculares y autonómicas : la rigidez muscular, la disautonomía, la agitación y la confusión son indicios de la presencia de una reacción idiosincrásica, como el síndrome neuroléptico maligno o el síndrome serotoninérgico.

Condiciones subyacentes asociadas con la fiebre por fármacos : la fiebre por fármacos se presenta con mayor frecuencia en determinadas poblaciones de pacientes, como las personas con VIH o fibrosis quística. Otras comorbilidades, como enfermedades psiquiátricas, malignidad activa, gota, insuficiencia hepática y renal, están asociadas con el tratamiento con medicamentos que comúnmente están implicados en la fiebre medicamentosa.

Anormalidades sugestivas de laboratorio

●El recuento de glóbulos blancos puede elevarse con eosinofilia acompañante en la fiebre medicamentosa, pero estos hallazgos ocurren en menos del 20 por ciento de los casos [ 3 ].

●La neutropenia o agranulocitosis puede ocurrir con poca frecuencia en el contexto de la fiebre por fármacos, incluida la fiebre asociada con agentes antimicrobianos (p. Ej., Penicilina o cefalosporina) [ 70 ]. 

La alteración inexplicable de la función hepática también puede ser una manifestación de una reacción a un fármaco. 

Si la microscopía de orina revela piuria, se puede realizar una tinción para eosinófilos. La eosinofiluria podría sugerir nefritis intersticial y, a su vez, fiebre medicamentosa. 

La creatinina cinasa elevada y la mioglobinuria pueden sugerir un síndrome neuroléptico maligno.

Los marcadores inflamatorios, incluida la proteína C reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentación globular (VSG), no son particularmente útiles ya que son inespecíficos y pueden ser normales o estar aumentados en la fiebre medicamentosa.

Establecer el diagnóstico

La cesación de drogas  -  Detener el agente agresor puede establecer tanto un diagnóstico presuntivo de fiebre medicamentosa y tratarla. En la mayoría de los casos, esta es la única forma de establecer el diagnóstico. En la mayoría de los casos, pero no en todos, la resolución de la fiebre por el fármaco se producirá dentro de las 72 a 96 horas posteriores a la suspensión del fármaco causante.

El enfoque habitual es interrumpir primero el fármaco causante más probable. Identificar el agente causante más probable implica revisar el historial de medicamentos en busca de medicamentos que se asocian con mayor frecuencia con la fiebre por medicamentos y sintetizar otra información, incluido el momento del inicio del medicamento en relación con el inicio de la fiebre características clínicas asociadas, si el paciente ha recibido el fármaco anteriormente y anomalías de laboratorio sugestivas, como se discutió anteriormente.

espués de suspender ese medicamento, si la fiebre cede en unas pocas vidas medias, es razonable suponer que la medicación es la causa de la fiebre. De lo contrario, procedemos con el cese secuencial de otros fármacos. El primer medicamento se puede reiniciar, si es necesario y los medicamentos de clases alternativas no son apropiados.

Suspender todos los medicamentos a la vez puede eliminar la fiebre, pero también puede poner al paciente en riesgo de contraer la enfermedad subyacente y evitar la identificación del fármaco causante.

En casos de sospecha de fiebre medicamentosa inducida por antimicrobianos cuando se justifica la terapia antimicrobiana en curso, se deben utilizar agentes alternativos de una clase diferente de antimicrobianos. Sin embargo, no hay pruebas suficientes para determinar si existe una reactividad cruzada para la fiebre medicamentosa entre medicamentos dentro de la misma clase de antimicrobianos.

Repetición para confirmar o exonerar a un supuesto agente infractor  :  si el diagnóstico de fiebre debido a un agente en particular es incierto y es importante confirmar o rechazar el diagnóstico (p. Ej., Porque se prefiere el uso de ese agente sobre alternativas o puede ser necesario en el futuro), una nueva exposición cautelosa puede aclarar el diagnóstico. El cambio de desafío solo debe realizarse cuando se cumplan las siguientes condiciones:

●Se trata de un experimento prospectivo planificado en un entorno controlado en el que se puede vigilar al paciente con frecuencia para detectar síntomas, cambios en los signos vitales y, en algunos casos, parámetros de laboratorio [ 71 ]. Esto puede ser en un hospital o como paciente ambulatorio (p. Ej., Consulta de alergia), dependiendo de la presunta reacción. La duración del control depende de la reacción inicial y de cuánto tiempo después de la dosis inicial se produjo la fiebre. Si se pensó que la fiebre era secundaria a una reacción de hipersensibilidad, el procedimiento para la reexposición se analiza en detalle en otra parte.

La reacción original al fármaco no se asoció con daño orgánico ni con otros signos y síntomas graves, como reacciones cutáneas con ampollas o reacciones que afectan a las membranas mucosas [ 72,73 ].

●No existen contraindicaciones específicas para la reexposición, como el genotipo HLA-B * 57: 01 con abacavir , el genotipo HLA-B * 58: 01 con alopurinol y la deficiencia conocida de G6PD con medicamentos inductores de hemólisis. 

Si la fiebre reaparece con la reposición del agente, se confirma el diagnóstico de fiebre por el fármaco y el agente causante. Si es así, generalmente se evita el medicamento.

En un estudio, se llevó a cabo una nueva exposición al supuesto agente agresor en 63 de 167 casos de fiebre medicamentosa [ 74 ]. La fiebre reapareció en todos los casos, en una mediana de dos días, y los resultados fueron favorables después de la interrupción del fármaco en el 97 por ciento de los pacientes que se sometieron a una nueva exposición.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●Definición : la fiebre medicamentosa es un trastorno caracterizado por fiebre que coincide con la administración de un medicamento y desaparece después de suspender el medicamento, cuando no hay otra causa evidente para la fiebre después de una historia clínica cuidadosa, un examen físico y una investigación de laboratorio. 

●Mecanismos : aunque los mecanismos de la fiebre medicamentosa no se comprenden completamente, se pueden clasificar en cinco categorías amplias

•Hipersensibilidad: esta es la causa más común de fiebre por medicamentos; en algunos casos, la fiebre es una característica de una reacción cutánea grave. Los fármacos comúnmente asociados con fiebre debido a hipersensibilidad incluyen anticonvulsivos, antimicrobianos y alopurinol . 

•Reacciones idiosincrásicas: esta es una categoría heterogénea e incluye hipertermia maligna, síndrome neuroléptico maligno y síndrome serotoninérgico. 

•Resultado directo de la acción farmacológica del fármaco: el ejemplo más común es la fiebre después de la quimioterapia, que provoca daño celular y liberación de sustancias pirogénicas. 

•Termorregulación alterada: los fármacos como la hormona tiroidea, los agentes anticolinérgicos y los agentes simpaticomiméticos pueden modificar las vías de termorregulación para provocar fiebre. 

•Reacciones directamente relacionadas con la administración del fármaco: incluyen contaminación de fluidos parenterales con endotoxina u otros pirógenos exógenos, flebitis y propiedades pirogénicas intrínsecas de algunos agentes inyectables, como anfotericina o bleomicina .

●Evaluación : la fiebre medicamentosa es un diagnóstico de exclusión. Después de descartar otras causas graves de fiebre, una revisión detallada de la historia, las características de presentación y los hallazgos de laboratorio pueden revelar pistas potenciales sobre la posibilidad de fiebre medicamentosa.

Un historial médico detallado debe incluir todos los medicamentos actuales, incluidos los medicamentos de venta libre, los medicamentos a base de hierbas, los suplementos y las sustancias recreativas, con un enfoque en los medicamentos o clases de medicamentos que se asocian con mayor frecuencia con la fiebre (p. Ej., Anticonvulsivos, antibióticos, alopurinol , terapia contra el cáncer, hormona tiroidea, agentes anticolinérgicos o simpaticomiméticos, neurolépticos e inhibidores de la recaptación de serotonina).

La mediana del tiempo hasta el inicio de la fiebre medicamentosa es de unos ocho días después del inicio del agente causante, pero puede variar desde unas pocas horas hasta unos pocos meses . Incluso los medicamentos crónicos pueden ser causas potenciales de fiebre medicamentosa.

La fiebre y la erupción deben hacer sospechar una reacción de hipersensibilidad, incluida una reacción cutánea grave. La fiebre con confusión, rigidez muscular y / o disautonomía debe hacer sospechar una reacción idiosincrásica grave. errupción del fármaco puede establecer un diagnóstico presuntivo de fiebre por fármacos y tratarla. El enfoque habitual es interrumpir secuencialmente los fármacos, comenzando con el agente causante más probable. La resolución de la fiebre por el fármaco suele ocurrir dentro de las 72 a 96 horas posteriores a la interrupción del fármaco culpable. 

●Reexposición : si el diagnóstico de fiebre debido a un agente en particular es incierto y se prefiere el uso de ese agente en lugar de alternativas, una reexposición cautelosa puede aclarar el diagnóstico. El cambio de desafío solo debe realizarse en un entorno planificado y controlado si la reacción original al fármaco no fue grave. 

Referencias

UP TO DATE Revisión de la literatura vigente hasta:  junio de 2021. | Este tema se actualizó por última vez:  23 de junio de 2021.

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